Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
8670
2019.12.04
Status
Regjistruar
(180) Data e mbarimit të afatit
2036.05.26
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2019/682
2019.09.27
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2019.12.16
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
16728495.9
2016.05.26
Status
Regjistruar
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP3303348
2019.08.07
(30) Detajet e Prioritetit
| Kodi | ID e prioritetit |
|---|---|
| US | 201662312273 |
| US | 201562167694 |
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(SQ) 07; 01; 61
(71/73) Aplikanti
| Aplikanti | Adresa |
|---|---|
| Theravance Biopharma R&D IP, LLC | 901 Gateway Boulevard |
(72) Shpikës
| Emri | Adresa |
|---|---|
| PODESTO, Dante D. | 1122 Trinity Avenue , Modesto, California 95350 , US |
| HUANG, Xiaojun | 5978 Bollinger Road , San Jose, CA 95129 , US |
| FLEURY, Melissa | 47D Joy Avenue , Brisbane, California 94005 , US |
| BEAUSOLEIL, Anne-Marie | 600 Brewster Avenue, Apt. 306 , Redwood City, California 94063 , US |
| FATHEREE, Paul R. | 921 Minnesota Street , San Francisco, California 94107 , US |
| KOZAK, Jennifer | 771 Prairie Creek Drive , Pacifica, California 94044 , US |
| HUDSON, Ryan | 1454 Walbrook Drive , San Jose, California 95129 , US |
| THALLADI, Venkat R. | 888 Foster City Boulevard Apt. E3 , Foster City, California 94404 , US |
| BRANDT, Gary E.L. | 2160 Buena Vista Avenue , Alameda, California 94501 , US |
(74) Emri i Përfaqësuesit
| Emri | Adresa |
|---|---|
| Krenar LOLOÇI | Rr. Ibrahim Rugova, P.1/1, Kati II, Tiranë, Shqipëri (Albania) , AL |
| Krenar LOLOÇI | Rr. Ibrahim Rugova, P.1/1, Kati II, Tiranë, Shqipëri (Albania) , AL |
(54) Titull
PËRBËRJET NAFTIRIDINE SI FRENUESIT E KINAZËS JAK
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
| Pretendim | Përshkrim |
|---|---|
| 1 | 1. Një përbërje e formulës (I): ku R1 është zgjedhur nga: (a) C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me një, dy, ose tre fluoro ose me një zëvendësues zgjedhur nga: - CN, - OC1-3alkil, - C(O)OC1-4alkil, fenil, ku fenili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -OH, piridinil, ku piridinili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN, tetrahidropiranil, - C(O)NRaRb, ku Ra dhe Rb janë në mënyrë të pavarur hidrogjen ose C1-3alkil ose Ra është hidrogjen dhe Rb është dhe një grup zgjedhur nga (b) një grup zgjedhur nga ku m është 1 ose 2; (c) -C(O)R6, ku R6 është zgjedhur nga C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me një, dy, ose tre fluoro ose me një zëvendësues zgjedhur nga -OH, -CN, -OC1-4alkil, fenil, dhe -NReRf , ku Re dhe Rf janë në mënyrë të pavarur hidrogjen ose C1-3alkil; C3-6cikloalkil, ku C3-6cikloalkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me C1-3alkil; piridinil, ku piridinili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN; dhe ku R7 është -CN, -CF3, ose -OCH3; (d) -C(O)OR8, ku R8 është zgjedhur nga C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN, C3-6cikloalkil, tetrahidrofuranil, ose -ORm, ku Rm është hidrogjen ose C1-3alkil; dhe C1-4alkenil; dhe (e) -S(O)2R9, ku R9 është zgjedhur nga C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN, -OC1-3alkil, fenil, piridinil; ose C3-6cikloalkil, C1-4alkenil, C3-6cikloalkil, ku C3-6cikloalkili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me C1-3alkil, fenil, piridinil, ku piridinili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me fluoro, unazë heterocikli që përmban 4 deri në 6 atome që përfshin një atom azot, ku heterocikli është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN ose C1-3alkil, ku C1-3alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN ose -OC1-3alkil; dhe R2 është zgjedhur nga hidrogjen, -OC1-3alkil, dhe -CH2-R10, ku R10 është zgjedhur nga -OH, morfolinil, piperidinil, ku piperidinili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me 2 fluoro, dhe piperazinil, ku piperazinil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me metil; R3 është zgjedhur nga hidrogjen, C1-3alkil, -OC1-3alkil, -C(O)OC1-3alkil, -S(O)2C1-3alkil, dhe -CH2S(O)2C1-3alkil; R4 është hidrogjen ose -OC1-3alkil; R5 është hidrogjen ose fluoro; dhe n është 1 ose 2; me kusht që kur R3 është -OC1-3alkil dhe R2, R4, dhe R5 janë secili hidrogjen, R9 nuk është fenil; kur R5 është fluoro, n është 1, dhe R2, R3, dhe R4 janë secili hidrogjen, R9 nuk është fenil; dhe kur R5 është fluoro, R3 është metil, dhe R2 dhe R4 janë secili hidrogjen, R1 nuk është -C(O)OR8; ose një kripë farmaceutikisht të pranueshme ose stereoizomer i tyre. |
| 2 | 2. Përbërja e Pretendimit 1 ku: R1 është zgjedhur nga: (a) C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me një, dy, ose tre fluoro ose me një zëvendësues zgjedhur nga -CN; -OC1-3alkil; fenil, ku fenili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -OH; piridinil, ku piridinili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN; tetrahidropiranil; -C(O)NHCH3; dhe (b) një grup zgjedhur nga ku m është 1; (c) -C(O)R6, ku R6 është zgjedhur nga C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me një, dy, ose tre fluoro ose me një zëvendësues zgjedhur nga -OH dhe fenil; C3-6cikloalkil, ku C3-6cikloalkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me C1-3alkil; dhe ku R7 është -CN ose -CF3; (d) -C(O)OR8, ku R8 është zgjedhur nga C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN, C3-6cikloalkil, tetrahidrofuranil, ose -ORm, ku Rm është hidrogjen ose C1-3alkil; dhe C1-4alkenil; dhe (e) -S(O)2R9, ku R9 është zgjedhur nga C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN, -OC1-3alkil, fenil, piridinil, ose C3-6cikloalkil; C1-4alkenil; C3-6cikloalkil, ku C3-6cikloalkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me C1-3alkil; piridinil, ku piridinili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me fluoro; unazë heterocikli që përmban 4 ose 5 atome që përfshin një atom azot, ku heterocikli është lidhur te sulfuri përmes atomit të azotit dhe heterocikli është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN ose -CH2OCH3; dhe R2 është zgjedhur nga hidrogjen, -OCH3, dhe -CH2-R10, ku R10 është zgjedhur nga -OH, morfolinil, piperidinil, ku piperidinili është zëvendësuar me dy fluoro në pozicionin-4, dhe piperazinil, ku piperazinil është zëvendësuar me metil në pozicionin-4; R3 është zgjedhur nga hidrogjen, -CH3, -OCH3, dhe -C(O)OCH3; R4 është hidrogjen ose -OCH3; R5 është hidrogjen ose fluoro; dhe n është 1 ose 2, me kusht që kur R5 është fluoro, R3 është hidrogjen. |
| 3 | 3. Përbërja e Pretendimit 2 ku R1 është C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me një, dy, ose tre fluoro ose me një zëvendësues zgjedhur nga - CN; -OC1-3alkil; fenil, ku fenili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -OH; piridinil, ku piridinili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN;, tetrahidropiranil, -C(O)NHCH3, dhe |
| 4 | 4. Përbërja e Pretendimit 2 ku R1 është -C(O)R6, ku R6 është zgjedhur nga C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me një, dy, ose tre fluoro ose me një zëvendësues zgjedhur nga -OH, dhe fenil; C3-6cikloalkil, ku C3-6cikloalkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me C1-3alkil; dhe ku R7 është -CN ose -CF3. |
| 5 | 5. Përbërja e Pretendimit 2 ku R1 është -S(O)2R9, ku R9 është zgjedhur nga C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN, -OC1-3alkil, fenil, piridinil, ose C3-6cikloalkil; C1-4alkenil; C3-6cikloalkil, ku C3-6cikloalkil është zëvendësuar në mënyrë opsionale me C1-3alkil; piridinil, ku piridinili është zëvendësuar në mënyrë opsionale me fluoro; unaza e heterociklit që përmban 4 ose 5 atome që përfshin një atom azot, ku heterocikli është lidhur te sulfuri përmes atomit të azotit dhe heterocikli është zëvendësuar në mënyrë opsionale me -CN ose me -CH2OCH3; dhe |
| 6 | 6. Përbërja e Pretendimit 2 ku R1 është zgjedhur nga: (a) C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar me një, dy, ose tre fluoro, ose me -CN ose -C(O)NHCH3; (c) -C(O)R6, ku R6 është C1-4alkil, ku C1-4alkil është zëvendësuar me një, dy, ose tre fluoro; dhe (e) -S(O)2R9, ku R9 është piridinil; dhe R2, R3, R4, dhe R5 janë secili hidrogjen. |
| 7 | 7. Përbërja e Pretendimit 6 ku R1 është zgjedhur nga -(CH2)2CN, -CH2CH2F, -CH2C(O)NHCH3, -C(O)CHF2, dhe -S(O)2-piridin-3-il. |
| 8 | 8. Përbërja e Pretendimit 2 ku përbërja është zgjedhur nga: 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan8-il)propanenitrile, N5-((1R,3s,5S)-8-(2-fluoroetil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6-naftiridine-5,7-diamine, N7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N5-((1R,3s,5S)-8-(piridin-3-ilsulfonil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-1,6-naftiridine-5,7-diamine, 2-(dimetilamino)-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-9- azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)etan-1-one, 2,2-difluoro-1-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)etan-1-one, N5-((1R,3s,5S)-8-((2-metoksietil)sulfonil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-N7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1,6- naftiridine-5,7-diamine, N7-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-N5-((1R,3s,5S)-9-(piridin-3-ilsulfonil)-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-il)-1,6- naftiridine-5,7-diamine, isobutil (1R,3s,5S)-3-((2-(hidroksimetil)-7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)- 8-azabiciklo[3.2.1]oktane-8-karboksilate, N-metil-2-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-9-il)acetamide, dhe kripërat farmaceutikisht të tyre. |
| 9 | 9. Një përbërje sipas Pretendimit 1 ku përbërja është prej formulës: ose një kripe farmaceutikisht të pranueshme të saj. |
| 10 | 10. Një përbërje sipas Pretendimit 1 ku përbërja është prej formulës: |
| 11 | 11. Një përbërje sipas Pretendimit 1 ku përbërja është prej formulës: ose një kripe farmaceutikisht të pranueshme të saj. |
| 12 | 12. Një formë kristaline prej një përbërje sipas Pretendimit 1 ku përbërja është 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitrile dhe ku forma kristaline është karakterizuar nga një formë e difraksionit të pluhurit me rreze-X që përfshin kulmet e difraksionit në vlerat 2θ prej 7.87±0.20, 12.78±0.20, 15.78±0.20, dhe 20.41±0.20. |
| 13 | 13. Forma kristaline e Pretendimit 12 ku forma e difraksionit të pluhurit me rreze-X më tej është karakterizuar nga të paturit dy ose më shumë kulme shtesë të difraksionit në vlerat 2θ zgjedhur nga 10.80±0.20, 13.47±0.20, 13.64±0.20, 14.66±0.20, 15.11±0.20, 15.54±0.20, 17.75±0.20, 21.00±0.20, 22.22±0.20, 22.93±0.20, dhe 23.65±0.20. |
| 14 | 14. Forma kristaline e një përbërje sipas Pretendimit 12 ku forma kristaline është karakterizuar nga një formë e difraksionit të pluhurit me rreze-X në të cilin pozicionet e kulmit kryesisht janë në lidhje me pozicionet e kulmit të formës së shfaqur në Figurën 1. |
| 15 | 15. Forma kristaline I e një përbërje sipas Pretendimit 1 ku përbërja është 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitrile dhe ku forma kristaline është karakterizuar nga një gjurmë kalorimetrike skanimi diferenciali regjistruar në shkallën e nxehjes prej 10 °C për minutë e cila shfaq një maksimum në rrjedhën e nxehtësisë endotermike në një temperaturë ndërmjet rreth 243 °C dhe rreth 253 °C. |
| 16 | 16. Forma kristaline e një përbërje sipas Pretendimit 15 ku përbërja është 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil1H-pirazol-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitrile dhe ku forma kristaline është karakterizuar nga një gjurmë kalorimetrike skanimi diferenciali kryesisht në lidhje me atë që shfaqet në Figurën 2. |
| 17 | 17. Një tretës kristaline i një përbërje sipas Pretendimit 1 ku tretësi përfshin 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5- metil-1H-pirazo1-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitrile, metanol, N,N-dimetilformamide, dhe ujë, ku tretësi kristalinë është karakterizuar nga një formë e difraksionit të pluhurit me rreze-X që përfshin kulmet e difraksionit në vlerat 2θ prej 9.76±0.20, 15.06±0.20, 16.61±0.20, 20.40±0.20, dhe 21.99±0.20. |
| 18 | 18. Tretësi kristalinë i Pretendimit 17 ku tretësi përfshin ndërmjet rreth 6 % dhe rreth 7 % metanol, ndërmjet rreth 2 % dhe rreth 2.5 % N,N-dimetilformamide, dhe ndërmjet rreth 1 dhe rreth 1.5 % ujë. |
| 19 | 19. Tretësi kristalinë i Pretendimit 17 ku tretësi kristalinë është karakterizuar nga një formë e difraksionit të pluhurit me rreze-X në të cilin pozicionet e kulmit kryesisht janë në lidhje me pozicionet e kulmit të formës së shfaqur në Figurën 5. |
| 20 | 20. Një përbërje e formulës (IV): ku R2, R3, R4, R5 dhe n janë përcaktuar si në Pretendimin 1. |
| 21 | 21. Përbërja e Pretendimit 20 ku R2, R3, R4, dhe R5 janë secili hidrogjen. |
| 22 | 22. Një kompozim farmaceutik që përfshin një përbërje të çdo njërit prej pretendimeve 1 deri në 19 dhe një bartës farmaceutikisht të pranueshëm. |
| 23 | 23. Kompozimi farmaceutik i Pretendimit 22 që përfshin më tej një ose më shumë agjentë të tjerë terapeutikë të përdorur për trajtimin e sëmundjes inflamatore gastrointestinale. |
| 24 | 24. Kompozimi sipas Pretendimit 23 ku agjenti tjetër terapeutik është zgjedhur nga: mesalamine, osalazine, sulfasalazine, prednisone, prednisolone, hidrokortisone, budesonide, beklometasone, fluticasone, ciklosporine, azatioprine, metotreksate, 6-merkaptopurine, takrolimus, infliksimab, adalimumab, golimumab, certolizumab, natalizumab, vedolizumab, rifaksimin, dhe loperamide. |
| 25 | 25. Një proces për përgatitjen e një përbërje të formulës (I) ose një kripë farmaceutikisht e pranueshme e saj siç përcaktohet në Pretendimin 1, procesi që përfshin reagimin e një përbërje të formulës (IV): ku R2, R3, R4, R5 dhe n janë përcaktuar si në Pretendimin 1 me: (i) një përbërje e formulës L-RA ku L është një grup që largohet dhe RA është një alkil që zëvendësohet në mënyrë opsionale siç përcaktohet në Pretendimin 1 për R1 opsioni (a) ose RA është një zëvendesues i opsionit (b); ose (ii) HO-C(O)R6; ose (iii) Cl-C(O)OR8; ose (iv) Cl-S(O)2R9, ku R6, R8, dhe R9 janë përcaktuar si në Pretendimin 1 për të formuar një përbërje e formulës (I) ose një kripë farmaceutikisht e pranueshme e saj. |
| 26 | 26. Një metodë për përgatitjen e formës kristaline sipas çdo njërit prej Pretendimit 12 deri në Pretendimin 16, metoda që përfshin: (a) formimin e një tretësire gjysmë-të lëngshme prej një tretësi kristaline prej 3-((1R,3s,5S)-3-((7-((5-metil-1H-pirazo1-3-il)amino)-1,6-naftiridin-5-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)propanenitrile në një tretës zgjedhur nga dioksane, toluene, acetat butili, dhe acetone; (b) nxehjen e tretësirës gjysmë-të lëngshme në një temperaturë ndërmjet rreth 40 °C dhe rreth 110 °C për ndërmjet rreth 4 orë dhe rreth 3 ditë; dhe (c) izolimin e formës kristaline nga tretësira gjysmë-e lëngshme. |
| 27 | 27. Një përbërje e çdo njërit prej Pretendimeve 1 deri në 19 ose një kompozim i ndonjë prej Pretendimeve 22 deri në 24 për përdorim në trajtimin e një sëmundje inflamatore gastrointestinale në një gjitar. |
| 28 | 28. Përbërja për përdorim e Pretendimit 27 ku sëmundja gastrointestinale është koliti ulcerativ. |
| 29 | 29. Përbërja për përdorim e Pretendimit 28 ku koliti ulcerativ është zgjedhur nga proktosigmoiditi, pankoliti, proktiti ulcerativ dhe koliti nga ana-e majtë. |
| 30 | 30. Përbërja për përdorim e Pretendimit 27 ku sëmundja inflamatore gastrointestinale është sëmundja e Crohn. |
| 31 | 31. Përbërja për përdorim e Pretendimit 27 ku sëmundja inflamatore gastrointestinale është zgjedhur nga grupi i përbërë prej kolitit kolagjenoz, kolitit limfocitik, sëmundjes Behcet, sëmundjes celiake, kolitit të detyruar të trajtimit të kancerit në pikën e kontrollit, kolitit me frenues-të detyruar CTLA-4, ileiti, ezofagiti osinofilik, koliti i lidhur me-sëmundjen pritëse versus graft, dhe koliti infektiv. |