Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

8598 2019.11.12

Status

Refuzuar

(180) Data e mbarimit të afatit

2037.02.28

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2019/551 2019.07.30

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2019.12.05

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

17716593.3 2017.02.28

Status

Refuzuar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP3423496 2019.07.03

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
US	201662301271

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(SQ) 07

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
OSE Immunotherapeutics	22 Boulevard Benoni Goullin

(72) Shpikës

Emri	Adresa
MARY, Caroline	7 Rue du Buisson , 44680 Sainte-Pazanne , FR
POIRIER, Nicolas	1 Chemin du Passe-Temps , 44119 Treillières , FR

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Krenar LOLOÇI	Rr. Ibrahim Rugova, P.1/1, Kati II, Tiranë, Shqipëri (Albania) , AL
Krenar LOLOÇI	Rr. Ibrahim Rugova, P.1/1, Kati II, Tiranë, Shqipëri (Albania) , AL

(54) Titull

ANTITRUPA JO-ANTAGONISTIK TË DREJTUAR KUNDËR ZINXHIRIT ALFA TË DOMEINIT EKSTRACELULAR TË RECEPTORIT IL7 DHE PËRDORIMI I SAJ NË TRAJTIMIN E KANCERIT

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
0
1	1. Një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës i saj, i cili përfshin CDRs e mëposhtme: - sekuenca aminoacide VH-CDR1 nga e cila është Effi3-VH3-CDR1 e SEQ ID Nr14; - sekuenca aminoacide VH-CDR2 nga e cila është Effi3-VH3-CDR2 e SEQ ID Nr16; - sekuenca aminoacide VH-CDR3 nga e cila është Efft3-VH3-CDR3 e SEQ ID Nr18; - sekuenca aminoacide VL-CDR2 nga e cila është Effi3-VL3-CDR2 e SEQID Nr22; - sekuenca aminoacide VL-CDR3 nga e cila është Effi3-VL3-CDR3 e SEQ ID Nr24; dhe - sekuenca aminoacide VL-CDR1 nga e cila është Effi3-VL3-CDR1 e SEQ ID Nr20 ose sekuenca aminoacide nga e cila është Effi3-VL4-CDR1 e SEQ ID Nr26, ku antitrupi ose fragmenti antigjen-lidhës i saj lidhet specifikisht te domeini ekstracelular human CD127 dhe nuk është një antagonist i CD127.
2	2. Një antitrup ose fragment sipas pretendimit 1, i cili ka një ose më shumë nga vecoritë e mëposhtme: - antitrupi ose fragmenti i përmendur nuk e frenon fosforilimin e induktuar të humanit IL-7 të STAT5 në qelizat shprehëse të IL7-R; - antitrupi ose fragmenti i përmendur nuk e frenon sekretimin e stimuluar të humanit TSLP të TARC në qelizat shprehëse të TSLP-R; - antitrupi ose fragmenti i përmendur nuk është një agonist i humanit CD127; - antitrupi ose fragmenti i përmendur nuk e rrit fosforilimin e induktuar të humanit IL-7 të STAT5 në qelizat shprehëse të IL7-R; - antitrupi ose fragmenti i përmendur nuk e rrit sekretimin e TSLP-të stimuluar human TARC në qelizat shprehëse të TSLP-R.
3	3. Një antitrup ose fragment antigjen-lidhës i saj sipas pretendimit 1 ose 2, ku antitrupi i përmendur ose fragmenti antigjenlidhës i saj përfshin një zinxhir të rëndë dhe një zinxhir të lehtë ku: - zinxhiri i rëndë përfshin VH-CDR1 të sekuencës SEQ ID Nr14, VH-CDR2 të sekuencës SEQ ID Nr16, VH-CDR3 të sekuencës SEQ ID Nr18, dhe -zinxhiri i lehtë përfshin VL-CDR1 të sekuencës SEQ ID Nr20 ose 26, VL-CDR2 të sekuencës SEQ ID Nr22, VL-CDR3 të sekuencës SEQ ID Nr24,
4	4. Një antitrup ose fragment antigjen-lidhës i saj sipas pretendimit 3 ku zinxhiri i rëndë dhe/ose zinxhiri i lehtë përfshijnë në kornizat e tyre një ose disa prej mbetjeve aminoacide të mëposhtme, dhe në vecanti të gjitha mbetjet aminoacide të mëposhtme në pozicionet e identifikuara në numërimin Kabat: - në sekuencë VH: në pozicionin 3 një mbetje Q, në pozicionin 15 një mbetje G, në pozicionin 16 një mbetje G, në pozicionin 21 një mbetje T, në pozicionin 80 një mbetje T, në pozicionin 87 një mbetje S, në pozicionin 91 një mbetje E, në pozicionin 95 një mbetje T, në pozicionin 118 një mbetje L, dhe/ose - në sekuencën VL: në pozicionin 7 një mbetje S, në pozicionin 9 një mbetje S, në pozicionin 11 një mbetje L, në pozicionin 12 një mbetje P, në pozicionin 18 një mbetje P, në pozicionin 47 një mbetje Q, në pozicionin 50 një mbetje K, në pozicionin 68 një mbetje S, në pozicionin 73 një mbetje G ose një mbetje E, në mënyrë të preferuar një mbetje E, në pozicionin 82 një mbetje R, në pozicionin 85 një mbetje A, në pozicionin 90 një mbetje T.
5	5. Një antitrup ose fragment antigjen-lidhës i saj sipas pretendimit 3 ose 4 i cili përfshin: (i) një zinxhir i rëndë dhe një zinxhir i lehtë ku zinxhiri i lehtë përfshin VL4-CDR1 i SEQ ID Nr26 dhe ka një mbetje amino acide në pozicionin 73 i cili është një mbetje G ose (ii) një zinxhir i rëndë dhe një zinxhir i lehtë ku zinxhiri i lehtë përfshin VL3-CDR1 të SEQ ID Nr20 dhe ka një mbetje amino acide në pozicionin 73 e cila është një mbetje E.
6	6. Një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës i saj sipas pretendimit 4 ku zinxhiri i rëndë dhe/ose zinxhiri i lehtë përfshijë në kornizat e tyre të gjitha mbetjet amino acide të mëposhtme: - në sekuencën VH: në pozicionin 3 një mbetje Q, në pozicionin 15 një mbetje G, në pozicionin 16 një mbetje G, në pozicionin 21 një mbetje T, në pozicionin 80 një mbetje T, në pozicionin 87 një mbetje S, në pozicionin 91 një mbetje E, në pozicionin 95 një mbetje T, në pozicionin 118 një mbetje L, dhe/ose - në sekuencën VL: në pozicionin 7 një mbetje S, në pozicionin 9 një mbetje S, në pozicionin 11 një mbetje L, në pozicionin 12 një mbetje P, në pozicionin 18 një mbetje P, në pozicionin 47 një mbetje Q, në pozicionin 50 një mbetje K, në pozicionin 68 një mbetje S, në pozicionin 73 një mbetje E, në pozicionin 82 një mbetje R, në pozicionin 85 një mbetje A, në pozicionin 90 një mbetje T.
7	7. Një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës i saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 4, i cili përfshin ose është i përbërë nga: - një zinxhir i rëndë që përfshin ose është i përbërë nga sekuenca e Effi3-VH3 sekuenca aminoacide e së cilës është sekuenca e SEQ ID Nr 2; dhe - një zinxhir i lehtë që përfshin ose është i përbërë nga sekuenca Effi3-VL3 sekuenca aminoacide e së cilës është sekuenca e SEQ ID Nr 4 ose sekuenca e Effi3-VL4 sekuenca aminoacide e së cilës është sekuenca e SEQ ID Nr 6.
8	8. Një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës i saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 7, i cili ka aktivitet citotoksik, në vecanti aktivitet ADCC, në qelizat pozitive-CD127, vecanërisht në qelizat positive-CD127 humane, dhe opsionalisht në vijim të lidhjes me antitrupin ose fragmentin antigjen-lidhës të saj me CD127 rekruton qeliza immune efektive që shprehin receptorët Fc, rekrutimi i përmendur është Fc-i varur.
9	9. Një fragment antigjen-lidhës i një antitrupi sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 8 i cili është një nga fragmentet e mëposhtme: - Fragmenti Fv i përbërë nga zinxhirat VL dhe VH të shoqëruar së bashku nga interaksionet hidrofobike; - fragmenti dsFv ku heterodimeri VH:VL është stabilizuar nga një lidhje disulfide; - fragmenti scFv ku zinxhirët VL dhe VH janë të lidhur me njëri tjetrin nëpërmjet një lidhësi peptid duke formuar kështu një proteinë me zinxhir-të vetëm; - fragmenti Fab i cili është një fragment monomerik që përfshin të gjithë zinxhirin L, dhe një fragment VH-CH1 të zinixhirit H, të lidhur së bashku nëpërmjet një lidhjeje disulfide; - fragmenti Fab’; - Fragmenti F(ab’)2 i cili përfshin dy fragmente Fab’, dhe shtesë një pjesë nga rajoni kyc i një antitrupi.
10	10. Një antitrup ose fragment antigjen-lidhës i saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 9 e cila njeh një polipeptid që përbëhet nga ose përfshin epitopin me sekuencë të SEQ ID Nr55 dhe opsionalisht është rritur kundër polipeptidit të përmendur.
11	11. Një antitrup sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 10, ku antitrupi i përmendur është një antitrup monoklonal i humanizuar, i cili përfshin ose është i përbërë nga: - një zinxhir i rëndë që përfshin rajonin konstant të IgG1m-E333A sekuencën aminoacide e cila duke qenë sekuenca e SEQ ID Nr28, në vecanti një zinxhir i rëndë i Effi3-VH3-IgG1m-E333A sekuenca aminoacide e cila është sekuencë e SEQ ID Nr42 dhe - një zinxhir i lehtë përfshin rajonin constant të sekuencës aminoacide CLkappa e cila duke qenë sekuenca e SEQ ID Nr34, në vecanti një zinxhir i lehtë i sekuencës amino acide Effi3-VL3-CLkappa e cila duke qenë sekuenca e ID Nr50 ose e sekuencës amino acide të Effi3-VL4-CLkappa e cila duke qenë sekuencë e SEQ ID Nr48.
12	12. Një antitrup sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 11, ku antitrupi i përmendur është një antitrup monoklonal i humanizuar, i cili përfshin ose është i përbërë nga: - një zinxhir i rëndë që përfshin rajonin konstant të sekuencës aminoacide IgG4m-S228P e cila duke qenë sekuenca e SEQ ID Nr30, ose rajoni konstant i sekuencës amino acide IgG2b e cila duke qenë sekuencë e SEQ ID Nr32 dhe - një zinxhir i lehtë që përfshin rajonin konstant të sekuencës amino acide CLkappa e cila duke qenë sekuencë e SEQ ID Nr34 ose sekuencë konstante e sekuencës amino acide CLlambda e cila duke qenë sekuencë e SEQ ID Nr36.
13	13. Një molekulë kimerike që përfshin një antitrup ose një fragment të saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, e cila është një molekulë komplekse që ka një pluralitet të domaineve funksionale të cilat kolektivisht sigurojnë funksione njohje, lidhje, ankorim, sinjalizim në molekulën e përmendur, në vecanti molekula komplekse e përmendur duke qenë një receptor antigjen kimerik (CAR) që përfshin: (i) një ektodomein i cili është një fragment scFv i antitrupit të përmendur ose fragmentit antigjen-lidhës sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, (ii) një domein transmembrane për ankorim në një membranë qelizore, dhe (iii) një endodomein i cili përfshin të paktën një domein sinjalizues intraqelizor, (i), (ii) dhe (iii) duke qenë një ose më shumë molekulë(a) rekombinante të shoqëruara, në vecanti një ose më shumë proteinë(a) bashkuese.
14	14. Një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 13, e cila përfshin të paktën 2, në mënyrë avantazhuese të paktën 3 domeine sinjalizueze ku domeinet sinjalizuese në mënyrë kolektive mundësojnë të paktën një nga pronat e mëposhtme: - fillimi i aktivizimit të qelizës T, e tillë a siguruar nga domeini citoplazmik CD3 ζ - qeliza T ndërmjetësoi citoksicitetin, - amplifikimi i sinjalit të aktivizimit të qelizës T ose kostimulimi i sinjalit të përmendur, i tillë që sigurohet nga elementët kostimulatorë që rrjedhin nga receptorë të tillë si 4-1BB, CD28 ose ICOS ose OX40.
15	15. Një polinukleotide, në vecanti një polinukleotide e izoluar, që kodon një antitrup ose një fragment që kodon një antitrup ose fragment antigjen-lidhës sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, në vecanti një vektor që përfshihet si një insert, një polinukleotide që kodon një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12.
16	16. Një polinukleotide sipas pretendimit 15, që përfshin sekuencat e SEQ ID Nr 13,15,17,19,21 dhe 23, ose sekuencat e SEQ ID Nr13, 15, 17, 25, 21 dhe 23, në vecanti duke përfshirë sekuencat e SEQ ID Nr1 dhe 3 ose sekuencat e SEQ ID Nr1 dhe 5, në vecanti duke përfshirë sekuencat e SEQ ID Nr41 dhe 47 ose sekuencat e SEQ ID Nr41 dhe 49.
17	17. Një qelizë që përfshin një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12 ose një molekulë kimerike sipas pretendimit 13, ose një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, ose një polinukleotide sipas pretendimit 15 ose 16, në vecanti një qelizë T.
18	18. Një metodë e përgatitjes së Receptorit Antigjen Kimerik (CAR) i cili përfshin hapat e: a. sigurimi i një polinukleotidi që kodon një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës të saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, në vecanti një fragment scFv, b. rikombinimi i polinukleotidit të përmendur i a) në fundin e C-terminal me polinukleotide që kodojnë nga N-deri të terminali C- një domein transmembrane dhe të paktën një, në vecanti dy domein(e) sinjalizuese intracelulare të përshtatshme për sigurimin e sinjalit(ve) stimulator në një qelizë, në vecanti në një qelizë T, më vecanërisht një qelizë humane T, c. duke shprehur molekulën rikombinante të përftuar në b) në një qelizë,vecanërisht në një qelizë T, më vecanëirsht një qelizë humane T, d. duke zgjedhur receptorin antigjen kimerik të prodhuar për pronat e tij pas kontaktimit të të njëjtit me një qelizë shprehëse humane CD127.
19	19. Një përbërje farmaceutike e cila përfshin si një përbërës aktiv, një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës të saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, një molekulë kimerike sipas pretendimit 13, një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, një qelizë sipas pretendimit 17 ose një polinukleotide sipas pretendimit 15 ose 16.
20	20. Një Kombinim terapeutik nënkupton, në vecanti një kombinim produkti, që përfshin si ingredient aktiv: - një antitrup ose fragment antigjen-lidhës tësaj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, një molekulë kimerike sipas pretendimit 13, një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, një qelizë sipas pretendimit 17 ose një polinukelotide sipas pretendimit 15 ose 16 dhe, - të paktën një agjent terapeutik i mëtejshëm i zgjedhur nga grupi i agjentëve kimioterapeutikë, agjentëve radioterapeutikë, agjentëve kirurgjikalë, agjentëve imunoterapeutik, probiotikë dhe antibiotikë, Ku ingredientët aktivë të përmendur janë formuluar për terapi të kombinuar ose të njëkohshme ose të ndarë, në vecanti për përdorim të kombinuar ose në sekuencë.
21	21. Një kombinim terapeutik nënkupton sipas pretendimit 20, i cili është i përshtatshëm për administrim në një pacient human në nevojë për të, dhe e cila përfshin si përbërës aktivë: (i) një antitrup ose një fragment antigjen-lidhës të saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, një molekulë kimerike sipas pretendimit 13, një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, një qelizë sipas pretendimit 17 ose një polinukleotide sipas pretendimit 15 ose 16, dhe (ii) një agjent imunoterapeutik shtesë, në vecanti një agjent imunoterapeutik që përfshin qelizat T, të tillë si një qelizë T që mbart një molekulë CAR sic përcaktohet në pretendimin 13 ose 14 ose një molekulë CAR që targeton një qelizë receptor ose një antigjen të tillë si, CD19, CD20 CD52 ose Her2.
22	22. Një antitrup ose fragmenti antigjen-lidhës i saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, një molekulë kimerike sipas pretendimit 13, një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, një qelizë sipas pretendimit 17 ose një polinukleotide sipas pretendimit 15 ose 16, për përdorim si një medikament.
23	23. Një antitrup ose fragment antigjen-lidhës i saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, një molekulë kimerike sipas pretendimit 13, një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, një polinukleotide sipas pretendimit 15 ose 16, një qelizë sipas pretendimit 17, një përbërje farmaceutike sipas pretendimit 19, ose një kombinim terapeutik nënkupton sipas pretendimit 20 ose 21, për përdorim në trajtimin e kancerit, në vecanti të kancerit të shoqëruar me qelizën CD127+ , më vecanërisht të kancerit të lidhur me proliferimin e qelizave pozitive CD127 dhe/ose me infiltrimin e qelizave pozitive CD127.
24	24. Një antitrup ose fragment antigjen-lidhës i saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12, një molekulë kimerike sipas pretendimit 13, një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, një polinukleotide sipas pretendimit 15 ose 16, ose një qelizë sipas pretendimit 17 për përdorim sipas pretendimit 23 në trajtimin e kancerit të zgjedhur në grupin e kancerit të gjirit, kancerit të veshkave, kancerit të fshikëzës, kancerit të mushkërisë, kancerit të pankreasit, ose për trajtimin e një limfome kutanozë të qelizës T, të tillë si limfoma Sezary, ose për trajtimin e leucemisë limfoblastoide akute me mutacion-të fituar të rrugës dhe mesotelioma IL7-R/TSLP.
25	25. Një metodë e prodhimit të një antitrupi sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12 duke përfshirë imunizimin e një kafshe jo-humane, në vecanti e një gjitari jo-human, kundër një polipeptidi i përbërë nga epitopi me një sekuencë të SEQ ID Nr 55 dhe në vecanti duke mbledhur serumin rezultues nga kafsha jo-humane e imunizuar e përmendur për të përftuar antitrupat e drejtuar kundër polipeptidit të përmendur, ku metoda më tej përfshin hapin e zgjedhjes së një antitrupi i cili specifikisht lidhet me domeinin esktracelular të CD127 dhe i cili shfaq të paktën një nga pronat e mëposhtme: - ai nuk është një antagonist i CD127 dhe nuk e frenon fosforilimin e induktuar IL-7 të STAT5 në qelizat shprehëse të IL7-R dhe/ose, - ai nuk e ofron sekretimin e TSLP-të stimuluar të TARC në qelizat shprehëse TSLP-R dhe/ose, - ai nuk e rrit fosforilimin e induktuar IL-7 të STAT5 në qelizat shprehëse IL7-R dhe/ose, - ai nuk e rrit sekretimin e TSLP-të stimuluar të TARC në qelizat që shprehin TSLP-R.
26	26. Një metodë sipas pretendimit 25 ku antitrupi ka pronat e mëposhtme: - ai specifikisht lidhet me domainin esktracelular të CD127 dhe - ai nuk është një antagonist i CD127 dhe - ai nuk e frenon fosforilimin e induktuar IL-7 të STAT5 në qelizat që shprehin IL7-R dhe - ai nuk e frenon sekretimin e stimuluar të TSLP të TARC në qelizat që shprehin TSLP-R dhe - ai nuk është një agonist i CD127 dhe, - ai nuk e rrit fosforilimin e induktuar të IL-7 të STATS në qelizat që shprehin IL7-R dhe - ai nuk e rrit sekretimin e stimuluar të TSLP- të TARC në qelizat shprehëse të TSLP-R.
27	27. Një metodë in vitro ose ex vivo e diagnostikimit, në vecanti një metodë diagnostikimi e përshtatshme për përdorim në mjekësinë e personalizuar, më vecanërisht në një diagnozë shoqëruese, ku një antitrup anti-CD127 ose një fragment antigjen-lidhës i saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12 ose një molekulë kimerike sipas pretendimit 13 ose një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14 është përdoru për zbulimin e qelizave CD127+ në një mostër të përftuar më parë nga një subjekt dhe opsionalisht për matjen e sasisë së shprehjes së CD127.
28	28. Përdorimi i një antitrupi anti-CD127 ose një fragment antigjen-lidhës i saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1-12 ose një molekulë kimerike sipas pretendimit 13 ose një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, në prodhimin e një medikamenti të përshtatshëm për përdorim në një test diagnostikimi, në vecanti për përdorin në një mjekësi të personalizuar, ose në një test diagntostikimi shoqërues.
29	29. Një metodë in vitro ose ex vivo që përckaton prezencën e qelizave CD127+ në një mostër të përftuar fillimisht nga një subjekt, i cili përfshin përcaktimin e prezencës së CD127 si një biomarker që është parashikues për përgjigjen e një subjekti ndaj një trajtimi, në vecanti një përgjigje e një subjekti të diagnostikuar me një kancer ku metoda e përmendur përfshin: - përcaktimin e nivelit shprehës të CD127 në një mostër tumori të një subjekti duke përdorur një antitrup anti-CD127 ose një fragment antigjenlidhës të saj sipas cdonjë prej pretendimeve 1 deri në 12 ose një molekulë kimerike sipas pretendimit 13 ose një receptor antigjen kimerik sipas pretendimit 14, dhe - duke krahasuar nivelin shprehës të CD127 në një vlerë përfaqësuese e një niveli shprehës të CD127 në një popullim subjekt jo-përgjegjës, ku një nivel shprehje më i lartë i CD127 në mostrën e tumorit të subjektit është tregues për një subjekt që do i përgjigjet trajtimit.