Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
7662
2018.10.25
Status
Regjistruar
(180) Data e mbarimit të afatit
2034.07.22
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2018/559
2018.08.22
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2018.11.14
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
14758604.4
2014.07.22
Status
Regjistruar
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP3027602
2018.06.13
(30) Detajet e Prioritetit
| Kodi | ID e prioritetit |
|---|---|
| FR | 1357277 |
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(SQ) 61; 07; 07; 61; 07; 07; 61
(71/73) Aplikanti
| Aplikanti | Adresa |
|---|---|
| Vernalis (R&D) Limited | 100 Berkshire Place Wharfedale Road |
| Les Laboratoires Servier | 35, Rue de Verdun |
(72) Shpikës
| Emri | Adresa |
|---|---|
| MADDOX, Daniel | 10 Beaufort Road , Upper CambourneCambridgeshire CB23 6FP , GB |
| MURRAY, James Brooke | 21 Parsonage Way , LintonCambridgeshire CB21 4YL , GB |
| LE DIGUARHER, Thierry | 22 Rue de Faux Juif , F-45550 Saint Denis de l'Hôtel , FR |
| LE TIRAN, Arnaud | 14 Rue Van Gogh , F-78290 Croissy Sur Seine , FR |
| GRAHAM, Christopher John | 252 Exning Road , NewmarketSuffolk CB8 0AN , GB |
| DAVIDSON, James Edward Paul | 2 Granta TerraceGreat Shelford , CambridgeCambridgeshire CB22 5DJ , GB |
| CHEN, I-Jen | 14 Janes Court , CambridgeCambridgeshire CB1 3JJ , GB |
| STARCK, Jérôme-Benoît | 35 Rue des Chailles , F-92500 Rueil-Malmaison , FR |
| RAY, Stuart | 5 Daniels Park , MiltonCambridgeshire CB24 6UD , GB |
| GENESTE, Olivier | 17 Rue Crevel Duvalbat A , F-92500 Rueil Malmaison , FR |
| WALMSLEY, Claire | 65 Collier Close , ElyCambridgeshire CB6 3WQ , GB |
| BEDFORD, Simon | 11 Rectory Field , HarlowEssex CM19 4HD , GB |
| HENLIN, Jean-Michel | 50 Rue des Carrières , F-92150 Suresnes , FR |
| CASARA, Patrick | 32 rue de Plobsheim , 67100 Strasbourg , FR |
| DE NANTEUIL, Guillaume | 12 Rue du Chemin Vert , F-92150 Suresnes , FR |
(74) Emri i Përfaqësuesit
| Emri | Adresa |
|---|---|
| Vladimir NIKA | Bul. "B.CURRI", Pall. 2/3/24, Tirane, Albania, AL , AL |
| Vladimir NIKA | Bul. "B.CURRI", Pall. 2/3/24, Tirane, Albania, AL , AL |
(54) Titull
DERIVATE TE REJA TE INDOLES DHE PIRROLES, METODA E PERGATITJES SE TYRE DHE PERBERJET FARMACEUTIKE QE I PERMBAJNE ATO
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
| Pretendim | Përshkrim |
|---|---|
| 1 | Komponim me formulë (I): ku : ♦ W përfaqëson një grup C-H, ndërsa A1 dhe A2 përfaqësojnë përkatësisht një atom hidrogjeni dhe një grup metil, ose W përfaqëson një grup C-H ndërsa A1 dhe A2 formojnë me atomet e karbonit që i mban ato një cikloheksenil ose një cikël benzo opsionalisht të zëvendësuar nga një atom halogjeni, ♦ T përfaqëson një atom hidrogjeni, një alkil (C1-C6) linear ose i degëzuar opsionalisht i zëvendësuar me një deri në tre atome halogjeni, një grup alkil (C1-C4)-NR1R2 ose një grup alkil (C1-C4)-OR6, ♦ R1 dhe R2 përfaqësojnë, në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri, një atom hidrogjeni ose një grup alkil C1-C6 linear ose i degëzuar, ose R1 dhe R2 formojnë me atomin e azotit që i mban ato një heterocikloalkil, ♦ R3 përfaqëson një grup aril ose heteroaril, duke ditur se një ose më shumë atome karboni të grupeve të mëparshme, ose të zëvendësuesve të tyre të mundshëm mund të deuterohen, ♦ R4 përfaqëson një grup aril ose heteroaril, duke ditur se një ose më shumë atome karboni të grupeve të mëparshme, ose të zëvendësuesve të tyre të mundshëm mund të deuterohen, ♦ R5 përfaqëson një atom hidrogjeni ose halogjeni, një grup alkil(C1-C6) linear ose i degëzuar ose një grup alkoksi(C1-C6) linear ose i degëzuar ♦ R6 përfaqëson një atom hidrogjeni ose një grup alkil (C1-C6) linear ose të degëzuar ♦ Ra, Rb, Rc dhe Rd përfaqësojnë në mënyrë të pavarur nga njeri tjetri R7, një atom halogjen, një grup alkoksi(C1-C6) linear ose i degëzuar, një grup hidroksi, një grup polihalogjenoalkil (C1-C6) linear ose i degëzuar, një grup trifluorometoksi -NR7R7', nitro, ose zëvendësuesit e njërit nga çiftet (Ra, Rb), (Rb, Rc) ose (Rc, Rd) formojnë së bashku me atomet e karbonit që i mbajnë ato një cikël të përbërë nga 5 deri në 7 elemente, që mund të përmbajnë nga një deri në dy heteroatome të zgjedhur nga oksigjen dhe squfur, duke ditur gjithashtu që një ose më shumë atome karboni të ciklit të përcaktuar më parë mund të deuterohen, ose të zëvendësohen me një deri në tre grupe të zgjedhur nga halogjen ose alkil(C1-C6) linear ose i degëzuar, ose Ra dhe Rd përfaqëson secili një atom hidrogjeni, Rb përfaqëson hidrogjen, halogjen, një grup hidroksi ose metoksi, dhe Rc është zgjedhur nga një prej grupeve: hidroksi, metoksi, amino, 3-fenoksiazetidinë, 2-(fenilsulfanil)acetamid, ose 2-(fenoksi)acetamid, ♦ R7 dhe R7 përfaqësojnë në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri hidrogjen, një grup alkil(C1-C6) linear ose i degëzuar, alkenil(C2-C6) linear ose i degëzuar, alkinil(C2-C6) linear ose i degëzuar, aril ose heteroaril, ose R7 dhe R7' formojnë së bashku me atomin e azotit që i mban ato një heterocikël që përmban nga 5 deri në 7 elemente, duke ditur se kur komponimi me formulë (i), përmban një grup hidroksi, ky i fundit mundet opsionalisht të zëvendësohet nga një nga grupet e mëposhtme: PO(OM)(OM’), -PO(OM) (OM+), PO(O-M1+)(O-M2+), -PO(O-)(O-) M32+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ose -PO(O-M1+) (O [CH2CH2O]n CH3) ku M dhe M' përfaqësojnë në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri një atom hidrogjeni, një grup alkil(C1-C6) linear ose i degëzuar, një grup alkenil(C2-C6) linear ose i degëzuar, një grup alkinil(C2-C6) linear ose i degëzuar, cikloalkil, ose heterocikloalkil, të dy të përbërë nga 5 deri në 6 elemente, ndërsa M1+ dhe M2+ përfaqësojne në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri një kation monovalent farmaceutikisht të pranueshëm, M32+ përfaqëson një kation divalent farmaceutikisht të pranueshëm dhe n është një numër i plotë ndërmjet 1 dhe 5, duke ditur gjithashtu se: - "aril" nënkupton një grup fenil, naftil, bifenil ose indenil, - "heteroaril" nënkupton çdo grup mono ose bi-ciklik i përbërë nga 5 deri në 10 elemente, që kanë të paktën një pjesë aromatike dhe përmbajnë nga 1 deri në 4 heteroatome të zgjedhur nga oksigjeni, squfuri ose azoti (duke përfshirë azotet kuaternare), - "cikloalkil" nënkupton çdo grup karbociklik joaromatik, mono ose bi-ciklik, që përmban 3 deri në 10 elemente, - "heterocikloalkil" nënkupton çdo grup jo-aromatik mono ose bi-ciklik të përbërë nga 3 deri në 10 elemente dhe që përmban nga 1 deri në 3 heteroatome të zgjedhur nga oksigjen, squfur, SO, SO2 ose azot, grupet aril, heteroaril, cikloalkil dhe heterocikloalkil siç përcaktohen dhe alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, mund të zëvendësohen nga 1 deri në 3 grupe të zgjedhur nga alkil(C1-C6) linear ose i degëzuar, spiro(C3-C6), alkoksi (C1-C6) linear ose i degëzuar, (C1-C6) alkil-S-, hidroksi, okso (ose N-oksid nëse ka), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R", polihalogjenoalkil (C1-C6) linear ose i degëzuar, trifluorometoksi, (C1-C6) alkilsulfonil, halogjen, aril, heteroaril, ariloksi, ariltio, cikloalkil, heterocikloalkil opsionalisht i zëvendësuar me një ose më shumë atome halogjeni ose grupe alkil, duke ditur se R' dhe R"përfaqësojnë, në mënyrë të pavarur njëri nga tjetri, një atom hidrogjeni ose një grup alkil (C1-C6) linear ose i degëzuar, enantiomeret dhe diastereoizomeret e tyre, si dhe kripërat e tyre shtesë e një acidi ose një baze farmaceutikisht të pranueshme. |
| 2 | Komponim me formulë (I) sipas pretendimit 1, ku R4 përfaqëson një fenil të zëvendësuar në pozicionin para nga një grup me formulë -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1+), -PO(O-M1+)(O-M2+), -OPO(O-)(O-) M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ose -OPO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), ku M dhe M' përfaqësojnë në mënyrë të pavarur nga njëri-tjetri një atom hidrogjeni, një grup alkil (C1-C6) linear ose i degëzuar, një grup alkenil (C2-C6) linear ose i degëzuar, një grup alkinil (C2-C6) linear ose i degëzuar, nje cikloalkil ose një heterocikloalkil, të dy të përbërë nga 5 deri në 6 elemente, ndërsa M1+ dhe M2+ përfaqësojnë në mënyrë të pavarur nga njëri tjetri një kation monovalent farmaceutikisht i pranueshëm, M32+ përfaqëson një kation dyvalent farmaceutikisht të pranueshëm dhe është një numër i plotë nga 1 në 5, duke ditur se grupi fenil mund të zëvendësohet opsionalisht me një ose më shumë atome halogjeni. |
| 3 | Komponim me formulë (I) sipas pretendimit 1 ose 2, ku T përfaqëson një grup të zgjedhur nga metil, aminometil, dimetilaminometil, morfolinilmetil, (4-metil-1-piperazinil)metil, (3aR, 6AS)-heksahi-drosiklopenta[c]pirrol-2(1H)-ilmetil, (4,4-difluoropiperidin-1-il)metil, (4-ciklopentilpierazine -1-il) metil, (4-ciklobutilpiperazin-1-il) metil, pirrolidin-1-ilmetil, piperidin-1-ilmetil, ose 2-(morfolin-4-il)etil. |
| 4 | Komponim me formulë (I) sipas njërit prej pretendimeve nga 1 deri në 3, ku Ra dhe Rd përfaqësojnë secili një atom hidrogjeni dhe (Rb, Rc) formojnë së bashku me atomet e karbonit që i mbajnë ato një nga grupet e mëposhtme: 1,3-dioksolan opsionalisht i zëvendësuar; 1,4-dioksan opsionalisht i zëvendësuar; ciklopentan; tetrahidrofuran; 2,3-dihidrofuran; ose Ra, Rc dhe Rd përfaqësojnë secili një atom hidrogjeni dhe Rb përfaqëson nje grup hidroksi ose metoksi, një atom halogjen, një grup trifluorometil ose trifluorometoksi. |
| 5 | Komponim me formulë (I) sipas njërit prej pretendimeve nga 1 deri në 3 ku një deri dy prej grupeve Ra, Rb, Rc, Rd përfaqësojnë një atom halogjen ndërsa të tjerët përfaqësojnë një hidrogjen. |
| 6 | Komponim me formulë (I) sipas njërit prej pretendimeve nga 1 deri në 5, ku R4 përfaqëson një grup fenil, 4-hidroksifenil, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 3-kloro-4-hidroksifenil, ose 3-fluoro-4-hidroksifenil. |
| 7 | Komponim me formulë (I) sipas njërit prej pretendimeve nga 1 deri në 6, ku R3 përfaqëson një grup të zgjedhur nga fenil, 1H-indol, benzotiofen, benzofuran, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, 2,3-dihidro-1H-izoindol, 1H-pirrolo [2,3-b] piridin, fenoksifenil, 2,3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b] piridin, 1H-pirrol, këto grupe kanë opsionalisht një ose më shumë zëvendësues të zgjedhur nga halogjen, alkil(C1-C6) linear ose i degëzuar, trifluorometoksi, 4-metilpiperazinil, alkoksi (C1-C6) linear ose i degëzuar, ose ciano. |
| 8 | Komponim me formulë (I) sipas pretendimit 1 i zgjedhur nga grupi i mëposhtëm: - N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolein-2-karbonil]-2H - 1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid,-N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di- hidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil}-1,3-benzodioksol-5-il)-1H-indol-3- karboksamid, - 1-(5-kloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil]fenil)-N-(4-klorofenil)-N-(4-hidroksifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-karboksamid, - 1-(5-kloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)- N-(4-hidroksifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-karboksamid, - N-(4-hidroksifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tétrahidroizokinolein-2-karbonil]-2H-1,3-benzodioksol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid, si edhe kripërat e tyre shtesë e një acidi ose një baze farmaceutikisht të pranueshme |
| 9 | Përbërjet e përzgjedhura nga grupi në vijim: - 1-(5-kloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hi-droksifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-karboksamid, - 1-(5-kloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroksifenil)-4,5-dimetil-1H-pirrole-3-karboksamid, - 1-(5-kloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroizokinolein-2(1H)-il]karbonil}fenil)-N-(4-hi-droksifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-karboksamid, - 1-[(2S)-2-[(benziloksi)metil]-7-[(35)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolein-2-karbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il]-N-(4-hidroksifenil)-N-fenil-1H-indol-3-karboksamid. si edhe kripërat e tyre shtesë e një acidi ose një baze farmaceutikisht të pranueshme |
| 10 | Proces për përgatitjen e një komponimi me formulë (I) sipas pretendimit 1 karakterizuar në atë që përdoret si material fillestar komponimi me formulë (II): ku Alk përfaqëson një grup alkil (C1-C6) dhe W, Al, A2, Ra, Rb, Rc, Rd janë siç përcaktohen në formulën (I), komponimi me formulë (II), i cili pastaj i nënshtrohet bashkimit peptid me një komponim me formulë (III): ku T dhe R5 janë siç përcaktohen në formulën (I), për të dhënë komponimin me formulë (IV): ku Alk është siç përcaktohet më sipër dhe W, Al, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R5 dhe T janë siç përcaktohen në formulën (I), komponimi me formulë (IV), funksioni ester i të cilit hidrolizohet për të çuar tek acidi përkatës karboksilik ose karboksilat, i cili mund të konvertohet në një derivat acid, siç është kloruri përkatës acil ose anhidrid, para se të shoqërohet me një amine NHR3R4, ku R3 dhe R4 kanë të njëjtin kuptim si në formulën (I), që mund t'i nënshtrohet opsionalisht veprimit të një derivati pirofosfat ose fosfonat në kushte bazike, që të çojë në komponimin me formulë (I), komponimi me formulë (I) i cili mund të pastrohet sipas një teknike ndarjeje tradicionale, që konvertohet, nëse dëshirohet, në kripërat e tij shtesë e një acidi ose baze farmaceutikisht të pranueshme dhe nga e cila opsionalisht ndahen izomeret sipas një teknikë konvencionale ndarjeje, duke ditur që në çdo kohë të konsideruar të përshtatshme gjatë procesit të përshkruar më sipër, grupe të caktuara (hidroksi, amino, etj.) të reagentëve ose ndërmjetësuesve të sintezës mund të mbrohen dhe pastaj të hiqen nga mbrojtja për qëllimet e sintezës. |
| 11 | Procesi i përgatitjes sipas pretendimit 10, i një komponimi me formulë (I) ku një nga grupet R3 ose R4 zëvendësohet me një funksion hidroksi, ku amine NHR3R4 paraprakisht është subjekt i një reaksioni mbrojtës të funksionit hidroksi para çdo bashkimi me acidin karboksilik të komponimit me formulë (IV), ose me një nga derivatet e acidit përkatës, komponimi me formulë (I) i mbrojtur që rezulton, pastaj i nënshtrohet një reaksioni çlirimi dhe pastaj eventualisht konvertohet në një nga kripërat e tij shtesës e një acidi ose një baze farmaceutikisht të pranueshme. |
| 12 | Procesi për përgatitjen e një komponimi me formulë (I) sipas pretendimit 1 karakterizuar në atë që përdoret si material fillestar komponimi me formulë (V): ku W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3 dhe R4 janë siç përcaktohen në formulën (I), komponimi me formulë (V) që pastaj i nënshtrohet bashkimit peptid me një komponim me formulë (III): ku T dhe R5 janë siç përcaktohen në formulën (I), komponimi i marë në këtë mënyrë opsionalisht vendoset nën veprimin e një derivati pirofosfat ose fosfonat në kushte bazike, për të dhënë komponimin me formulë (I), komponimi me formulë (I), i cili mund të pastrohet sipas një teknike ndarjeje konvencionale, që konvertohet, nëse dëshirojmë, në kripërat e tij të shtesës së një acidi ose baze farmaceutikisht të pranueshme dhe nga i cili opsionalisht ndahen izomerët sipas një teknike ndarjeje konvencionale, duke ditur që në çdo moment që gjykohet i përshtatshëm gjatë procesit të përshkruar më parë, grupe të caktuara (hidroksi, amino, etj.) të reagentëve ose ndërmjetësuesve të sintezës mund të mbrohen dhe pastaj të lirohen për qëllime të sintezës. |
| 13 | Komponim farmaceutik që përmban një komponim me formulë (I) sipas çdonjerit prej pretendimeve 1 deri në 9, ose një prej kripërave të tij shtesë të një acidi ose një baze farmaceutikisht të pranueshme në kombinim me një ose disa ekcipientë farmaceutikisht të pranueshëm. |
| 14 | Komponim farmaceutik sipas pretendimit 13 për përdorim si agjent pro-apoptotik. |
| 15 | Komponim farmaceutik sipas pretendimit 13 për përdorimin në trajtimin e kancerit, sëmundjeve autoimune dhe sistemit imun. |
| 16 | Komponim farmaceutik sipas pretendimit 15 për përdorim në trajtimin e kancerit të fshikëzës, trurit, gjirit, mitrës, leuçemive kronike limfoide, kancerit kolorektal, kancerit të ezofagut, mëlçisë leuçemive limfoblastike, limfomave jo-Hodgkin, melanomave, hemopative malinje, mielomave, kancerit ovarian, kancerit të mushkerisë jo me qeliza të vogla, kancerit të prostatës dhe kancerit të mushkërisë me qeliza të vogla. |
| 17 | Komponim me formulë (I) sipas çdonjërit prej pretendimeve 1 deri në 9, ose një nga kripërat e tij shtesë e një acidi ose një baze farmaceutikisht të pranueshme, për përdorim në trajtimin e kancerit të fshikëzës, trurit, gjirit, mitrës, leuçemive kronike limfoide, kancerit kolorektal, kancerit të ezofagut, mëlçisë, leucemive limfoblastike, limfomave jo-Hodgkin, melanomave, hemopative malinjet, mielomave, kancerit ovarian, kancerit të mushkërisë jo me qeliza të vogla, kancerit të prostatës dhe kancerit të mushkërisë me qeliza të vogla. |
| 18 | Kombinimi i një komponimi me formulë (I), sipas çdo njërit prej pretendimeve 1 deri në 9, me një agjent antikancer të përzgjedhur nga agjentët gjenotoksik, helmet mitotike, anti-metabolitet, frenuesit proteasome, frenuesit e kinazës ose antitrupat. |
| 19 | Komponim farmaceutik që përmban një kombinim sipas pretendimit 18, në kombinim me një ose disa ekcipientë farmaceutikisht të pranueshëm. |
| 20 | Kombinimi sipas pretendimit 18 për përdorimin në trajtimin e kancerit. |
| 21 | Komponim me formulës (I), sipas çdo njërit prej pretendimeve 1 deri në 9 për përdorim në kombinim me një radioterapi në trajtimin e kancerit |