Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

7057 2018.01.30

Status

Regjistruar

(180) Data e mbarimit të afatit

2028.12.01

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2017/771 2017.12.12

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2018.02.22

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

08860373.3 2008.12.01

Status

Regjistruar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP2229351 2017.11.08

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
EP	7023937

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
Newron Pharmaceuticals S.p.A.	Via Ariosto, 21 20091 Bresso (MI) / IT

(72) Shpikës

Emri	Adresa
BARBANTI, Elena	Via Dei Platani 6 I-20093 Cologno Monzese (mi) / IT , IT
CANEVOTTI, Renato	c/o Flamma S.p.A. Via Bedeschi 22 I-24040 Chignolo D'isola (bg) / IT , IT
SALVATI, PATRICIA	Via Valera 16C I-20020 Arese (mi) / IT , IT
FARAVELLI, Laura	Via Roma 4 I-20024 Garbagnate Milanese (mi) / IT , IT
PONZINI, Francesco	c/o Flamma S.p.A. Via Bedeschi 22 I-24040 Chignolo D'isola / IT , IT

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Ditika HOXHA	Rr. 'EMIN DURAKU" ,PALL.6/1 , NR.4-02 , TIRANE/AL , AL
Ditika HOXHA	Rr. 'EMIN DURAKU" ,PALL.6/1 , NR.4-02 , TIRANE/AL , AL

(54) Titull

PROCES PËR PRODHIMIN E 2-[4-(3 OSE 2 FLUOROBENZILOKSI) BENZILAMINO] PROPANAMIDEVE ME SHKALLË TË LARTË PASTËRTIE;

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
1	1. Një proces për prodhimin e një komponimi të 2-[4-(3- ose 2-florobenziloksi)benzilamino]propanamidit me përqindje të lartë pastërtie të përzgjedhur nga (S)-2-[4-(3-florobenziloksi)benzilamino]propanamidi (safinamidi) i formulës (Ia), (S)-2-[4-(2-florobenziloksi)benzilamino]propanamidi (ralfinamidi) i formulës (Ib): safinamidi (Ia): 3-F ralfinamidi (Ib): 2-F R-enantiomerët përkatës (I’a) dhe (I’b), përzierjet racemike përkatëse (Ia, I’a) dhe (Ib, I’b) dhe kripërat e tyre me acide të përshtatshme nga pikëpamja farmaceutike ku safinamidi (Ia), ralfinamidi (Ib), R-enantiomeri përkatës (I’a) ose (I’b), përzierja racemike përkatëse (Ia, I’a) ose (Ib, I’b) ose një kripë e tyre me një acid të përshtatshëm nga pikëpamja farmaceutike ka një përmbajtje të papastërtisë përkatëse, (S)-2-[3-( 3-florobenzil)-4-(3-florobenziloksi)-benzilamino]propanamidi (IIa), (S)-2-[3-( 2-florobenzil)-4-(2-florobenziloksi)-benzilamino]propanamidi (IIb), R-enantiomeri përkatës (II’a) ose (II’b), përzierja racemike përkatëse (IIa, II’a) ose (IIb, II’b) ose një kripë e tyre me një acid të përshtatshëm nga pikëpamja farmaceutike, e cila është më e ulët se 0.03%, (e peshës), karakterizuar në atë që një ndërmjetës i bazës Schiff i formulës (IIIa), (IIIb) R-enantiomeri përkatës (III’a) ose (III’b), përzierja racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) (i) është përftuar nga një reaksion iminoalkilacioni i 4-(3- ose 2-florobenziloksi)benzaldehidit me L-alaminamidin ose D-alaminamidin ose me përzierjen e tyre racemike, pa shtimin e asnjë site molekulare, në një tretës të përzgjedhur nga alkanolet e ulëta (C1-C5) në një temperaturë ndërmjet 20°C dhe 30°C në një sasi të këtij tretësi në raport me aldehidin e cila lejon formimin e suspensionit të bazës Schiff në një tretësirë të ngopur të bazës Schiff në të njëjtin tretës, dhe (ii), pas përfundimit të reaksionit të iminoalkilacionit i nënshtrohet një reaksoni reduktimi me një agjent reduktimi të përzgjedhur nga borohidridi i sodiumit ose borohidridi i potasiumit në një sasi të përzgjedhur të një tretësi organik të zgjedhur nga alkanolet e ulëta (C1-C5) ose një përzierje e tyre, opsionalisht me një sasi të vogël uji, ku raporti i tretësit organik me bazën Schiff lejon formimin dhe praninë gjatë një pjese të konsiderueshme të ecurisë të reaksionit të reduktimit të një suspensioni të bazës Schiff brenda tretësirës së ngopur të bazës Schiff në të njëjtin tretës organik dhe varion nga 0.5 L në 3.0 L për çdo mol të bazës Schiff, procesi karakterizohet më tej nga fakti që lënda fillestare 4-(3- ose 2-florobenziloksi)benzaldehid (IVa) ose (IVb) i përdorur për gatitjen e ndërmjetësit të bazës Schiff, (IIIa), (IIIb), (III’a) ,(III’b), ose përzierja racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) ka një përmbajtje të papastërtisë së 3-( 3 ose 2-florobenzil)-4-( 3 ose 2-florobenziloksi)-benzaldehidit (IVa) ose (IVb) më të ulët se 0.03%, ku safinamidi (Ia), ralfinamidi (Ib), R-enantiomeri përkatës (I’a) ose (I’b), përzierja racemike përkatëse (Ia, I’a) ose (Ib, I’b) janë përftuar në formën e një baze të lirë dhe, opsionalisht forma e bazës së lirë në fjalë shndërrohet në një kripë të saj me një acid të pranueshëm nga pikëpamja farmaceutike. 2. Një proces si në pretëndimin 1 ku përmbajtja e papstërtisë përkatëse (IIa), (IIb), (II’a), (II’b), ose përzierja racemike (II, II’a) ose (II, II’b) ose një kripë e tyre me një acid të pranueshëm nga pikëpamja farmaceutike është më e ulët se 0.01% e peshës. 3. Një proces si në secilin prej pretendimeve 1 dhe 2 ku sasia e tretësit organik të zgjedhur nga alkanolet e ulëta (C1-C5) ose një përzierje e tyre varion nga 0.7 L në 2.5 L për çdo mol të bazës Schiff. 4. Një proces si në pretendimin 3 ku sasia e tretësit organik të zgjedhur nga alkanolet e ulëta (C1-C5) ose një përzierje e tyre varion nga 0.8 L në 2.0 L për çdo mol të bazës Schiff. 5. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 4 ku lënda fillestare 4-(3- ose 2-florobenziloksi)benzaldehid (IVa) ose (IVb) e përdorur për gatitjen e ndërmjetësit të bazës Schiff, (IIIa), (IIIb), (III’a) ,(III’b), ose përzierja racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) ka një përmbajtje të papastërtisë së 3-( 3 ose 2-florobenzil)-4-( 3 ose 2-florobenziloksi)-benzaldehidit (IVa) ose (IVb) më të ulët se 0.01% të peshës. 6. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 5 ku agjenti i reduktimit është borohidridi i sodiumt dhe tretësi organik është përzgjedhur nga metanol, etanol, dhe 2-propanol, opsionalisht në praninë e një sasie të vogël uji. 7. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 6 ku pH i përzierjes së reaksionit është rregulluar midis vlerës 7 dhe 9 përpara çdo shtimi të borohidridit të sodiumit ose potasiumit. 8. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 7 ku sasia molekulare e agjentit të reduktimit në raport me ndërmjetësin e bazës Schiff varion nga 0.5 në 1.4. 9. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 8 ku temperatuara e reaksionit të reduktimit varion nga -10°C në 30°C. 10. Një proces si pretendimin 9 ku temperatuara e reaksionit të reduktimit varion nga 5°C në 15°C. 11. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 10 ku acidi i pranueshëm nga pikëpamja farmaceutike është acidi metansulfonik. 12. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 11 ku ndërmjetësi i bazës Schiff i formulës , (IIIa), (IIIb), (III’a) ,(III’b), ose përzierja racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) është gatitur përmes një reaksioni iminoalkilacioni i 4-(3-florobenziloksi)benzaldehidit (IVa) ose 4-(2-florobenziloksi)benzaldehidit (IVb) me L-alaminamidin ose D-alaminamidin ose me përzierjen e tyre racemike të përzgjedhur nga metanol, etanol dhe izopropanol në një sasi në raport me aldehidin (IVa) ose (IVb) e cila lejon formimin e suspensionit të bazës Schiff në një tretësirë të ngopur të bazës Schiff në të njëjtin tretës. 13. Një proces si në pretendimin 12 ku L-alaminamidi ose D-alaminamidi ose përzierja e tyre racemike është përdorur si një kripë shtesë e acidit të tyre në praninë e një baze në një sasi të mjaftueshme për të liruar L-alaminamidin, D-alaminamidin ose përzierjen e tyre racemike nga kripa e tyre. 14. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 13 ku reaksioni i reduktimit të ndërmjetësit të bazës Schiff me agjentin e reduktimit është kryer në të njëjtën përzierje reaksioni që vjen si rezultat i përfundimit të reaksionit të iminoalkilacionit në kushte të tilla të cilat nxisin precipitimin ndërmjetësit të bazës Schiff në fjalë për të përftuar një suspension të ndërmjetësit në fjalë në të njëjtin tretës të reaksionit. 15. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 13 ku ndërmjetësi i bazës Schiff që vjen si rezultat i përfundimit të reaksionit të iminoalkilacionit izolohet përpara se shtohet në reaksionin e reduktimit me agjentin e reduktimit. 16. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 15 ku agjenti i reduktimit borohidrid sodiumi ose potasiumi shtohet pjesërisht, i nënndarë në pjesë të vogla gjatë zhvillimit të reaksionit, në përzierjen e bazës Schiff dhe tretësit të reaksionit, ose në formë të ngurtë ose në formën e një tretësire metanolike të stabilizuar nga shtimi i hidroksidit të sodiumit ose potasiumit. 17. Një proces sipas secilit prej pretendimeve nga 1 në 15 ku lënda fillestare 4-(3-florobenziloksi)benzaldehid (IVa) ose 4-(2-florobenziloksi)benzaldehid (IVb) për gatitjen e ndërmjetësit të bazës Schiff, (IIIa), (IIIb), (III’a) ,(III’b), ose të përzierjes racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) është gatitur nga alkilacioni i 4-hidroksibenzaldehidit me, përkatësisht, një agjent alkilimi 3-florobenzil ose 2-florobenzil (Va) ose (Vb). ku Y është një grup që largohet që përfshin Cl, Br, OSO2-C6H4-pCH3, në praninë e një baze, dhe shtohet opsionalisht në kristalizim përpara përdorimit në hapin pasues të reaksionit, për të përftuar një lëndë fillestare 4-( 3 ose 2-florobenziloksi)-benzaldehid (IVa) ose (IVb) ku përmbajtja e papastërtisë së 3-( 3 ose 2-florobenzil)-4-( 3 ose 2-florobenziloksi)-benzaldehidit (IVa) ose (IVb) është më e ulët se 0.03%. 18. Një proces si në pretendimin 17 ku përmbajtja e papastërtisë (IVa) ose (IVb) është më e ulët se 0.01% e peshës. 19. Një proces si në secilin prej pretendimeve 17 dhe 18 ku y është Cl. 20. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga17 në 19 ku kristalizimi është kryer duke shtuar një jo-tretës organik inert në një tretësirë të 4-(3-florobenziloksi)benzaldehidit (IVa) ose 4-(2-florobenziloksi)benzaldehidit (IVb) në një tretës organik inert. 21. Një proces si në pretendimin 20 ku jo-tretësi organik inert është përzgjedhur nga hidrokarburet alifatike të ulëta dhe tretësi organik inert është përzgjedhur nga hirdrokarburet aromatike. 22. Një proces si në pretëndimin 21 ku hidrokarburi alifatik i ulët është n-hekzan dhe hidrokarburi aromatik është toluen. 23. Një proces si në pretendimin 17 ku kristalizimi është kryer duke shpërbërë 4-(3-florobenziloksi)benzaldehidin (IVa) ose 4-(2-florobenziloksi)benzaldehidin (IVb) në një tretës të nxehtë, i cili është ciklohekzan ose një eter i di(C3-C4)alkilit, dhe më pas duke e ftohur tretësirën në temperaturë dhome. 24. Një proces sinë pretendimin 23 ku tretësi i nxehtë është një eter i diizopropilit në refluks. 25. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 17 në 24 ku reaksioni i alkilacionit është kryer në kushtet e transferimit të fazës. 26. Një proces si në pretendimin 25 ku reaksioni i alkilacionit në kushtet e transferimit të fazës është kryer në një sistem të ngurtë/të lëngshëm ku reagentët dhe katalizuesit e transferimit të fazës janë shpërbërë në një fazë organike të lëngshme dhe faza e ngurtë është zëvendësuar nga një bazë inorganike ose një kripë e 4-hidroksi benzaldehidit me bazën inorganike në fjalë. 27. Një proces si në pretendimin 25 ku reaksioni i alkilacionit në kushtet e transferimit të fazës është kryer në një sistem të ngurtë/të lëngshëm ku derivati i reagentit të alkilimit 3-florobenzil ose 2-florobenzil të formulës (Va) ose (Vb) është shpërbërë në një fazë organike të lëngshme dhe 4-hidroksibenzaldehidi është shpërbërë në një fazë ujore si një kripë me një bazë inorganike. 28. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 25 në 27 ku katalizuesi i transferimit të fazës është përzgjedhur nga amoniumi quaternar/katërsor ose kripërat e fosfoniumit dhe polietilen glikoleve me peshë molekulare të vogël. 29. Një proces i pretendimit 28 ku sasia katalizatorit të përdorur të transferimit të fazës është midis 0.02 në 1 mol për mol të 4-hidroksi benzaldehidit. 30. Një proces si në pretendimin 29 ku sasia e katalizatorit të transferimit të fazës është 0.1 në 1 mol për mol të 4-hidroksi benzaldehidit. 31. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 26 në 30 ku tretësi organik i fazës organike ujore është përzgjedhur nga eteret e dialkilit dhe hidrokarbureve aromatike. 32. Një proces si në secilin prej pretendimee nga 26 në 31 ku raporti molar midis agjentit të alkilimit të formulës (Va) ose (Vb) dhe 4-hidroksibenzaldehidi përfshihet ndërmjet 0.6 dhe 1.5. 33. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 26 në 32 ku temperatura është midis 60°C dhe 160°C. 34. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 26 në 33 ku baza inorganike është përzgjedhur nga Na2CO3, K2CO3, NaOH dhe KOH, temperatura është midis 80°C dhe 120°C dhe raporti ndërmjet agjentit të alkilimit të formulës (Va) ose (Vb) dhe 4-hidroksibenzaldehidi përfshihet ndërmjet 0.9 dhe 1.1. %%%%

Pretendim

Përshkrim

1. Një proces për prodhimin e një komponimi të 2-[4-(3- ose 2-florobenziloksi)benzilamino]propanamidit me përqindje të lartë pastërtie të përzgjedhur nga (S)-2-[4-(3-florobenziloksi)benzilamino]propanamidi (safinamidi) i formulës (Ia), (S)-2-[4-(2-florobenziloksi)benzilamino]propanamidi (ralfinamidi) i formulës (Ib): safinamidi (Ia): 3-F ralfinamidi (Ib): 2-F R-enantiomerët përkatës (I’a) dhe (I’b), përzierjet racemike përkatëse (Ia, I’a) dhe (Ib, I’b) dhe kripërat e tyre me acide të përshtatshme nga pikëpamja farmaceutike ku safinamidi (Ia), ralfinamidi (Ib), R-enantiomeri përkatës (I’a) ose (I’b), përzierja racemike përkatëse (Ia, I’a) ose (Ib, I’b) ose një kripë e tyre me një acid të përshtatshëm nga pikëpamja farmaceutike ka një përmbajtje të papastërtisë përkatëse, (S)-2-[3-( 3-florobenzil)-4-(3-florobenziloksi)-benzilamino]propanamidi (IIa), (S)-2-[3-( 2-florobenzil)-4-(2-florobenziloksi)-benzilamino]propanamidi (IIb), R-enantiomeri përkatës (II’a) ose (II’b), përzierja racemike përkatëse (IIa, II’a) ose (IIb, II’b) ose një kripë e tyre me një acid të përshtatshëm nga pikëpamja farmaceutike, e cila është më e ulët se 0.03%, (e peshës), karakterizuar në atë që një ndërmjetës i bazës Schiff i formulës (IIIa), (IIIb) R-enantiomeri përkatës (III’a) ose (III’b), përzierja racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) (i) është përftuar nga një reaksion iminoalkilacioni i 4-(3- ose 2-florobenziloksi)benzaldehidit me L-alaminamidin ose D-alaminamidin ose me përzierjen e tyre racemike, pa shtimin e asnjë site molekulare, në një tretës të përzgjedhur nga alkanolet e ulëta (C1-C5) në një temperaturë ndërmjet 20°C dhe 30°C në një sasi të këtij tretësi në raport me aldehidin e cila lejon formimin e suspensionit të bazës Schiff në një tretësirë të ngopur të bazës Schiff në të njëjtin tretës, dhe (ii), pas përfundimit të reaksionit të iminoalkilacionit i nënshtrohet një reaksoni reduktimi me një agjent reduktimi të përzgjedhur nga borohidridi i sodiumit ose borohidridi i potasiumit në një sasi të përzgjedhur të një tretësi organik të zgjedhur nga alkanolet e ulëta (C1-C5) ose një përzierje e tyre, opsionalisht me një sasi të vogël uji, ku raporti i tretësit organik me bazën Schiff lejon formimin dhe praninë gjatë një pjese të konsiderueshme të ecurisë të reaksionit të reduktimit të një suspensioni të bazës Schiff brenda tretësirës së ngopur të bazës Schiff në të njëjtin tretës organik dhe varion nga 0.5 L në 3.0 L për çdo mol të bazës Schiff, procesi karakterizohet më tej nga fakti që lënda fillestare 4-(3- ose 2-florobenziloksi)benzaldehid (IVa) ose (IVb) i përdorur për gatitjen e ndërmjetësit të bazës Schiff, (IIIa), (IIIb), (III’a) ,(III’b), ose përzierja racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) ka një përmbajtje të papastërtisë së 3-( 3 ose 2-florobenzil)-4-( 3 ose 2-florobenziloksi)-benzaldehidit (IVa) ose (IVb) më të ulët se 0.03%, ku safinamidi (Ia), ralfinamidi (Ib), R-enantiomeri përkatës (I’a) ose (I’b), përzierja racemike përkatëse (Ia, I’a) ose (Ib, I’b) janë përftuar në formën e një baze të lirë dhe, opsionalisht forma e bazës së lirë në fjalë shndërrohet në një kripë të saj me një acid të pranueshëm nga pikëpamja farmaceutike. 2. Një proces si në pretëndimin 1 ku përmbajtja e papstërtisë përkatëse (IIa), (IIb), (II’a), (II’b), ose përzierja racemike (II, II’a) ose (II, II’b) ose një kripë e tyre me një acid të pranueshëm nga pikëpamja farmaceutike është më e ulët se 0.01% e peshës. 3. Një proces si në secilin prej pretendimeve 1 dhe 2 ku sasia e tretësit organik të zgjedhur nga alkanolet e ulëta (C1-C5) ose një përzierje e tyre varion nga 0.7 L në 2.5 L për çdo mol të bazës Schiff. 4. Një proces si në pretendimin 3 ku sasia e tretësit organik të zgjedhur nga alkanolet e ulëta (C1-C5) ose një përzierje e tyre varion nga 0.8 L në 2.0 L për çdo mol të bazës Schiff. 5. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 4 ku lënda fillestare 4-(3- ose 2-florobenziloksi)benzaldehid (IVa) ose (IVb) e përdorur për gatitjen e ndërmjetësit të bazës Schiff, (IIIa), (IIIb), (III’a) ,(III’b), ose përzierja racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) ka një përmbajtje të papastërtisë së 3-( 3 ose 2-florobenzil)-4-( 3 ose 2-florobenziloksi)-benzaldehidit (IVa) ose (IVb) më të ulët se 0.01% të peshës. 6. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 5 ku agjenti i reduktimit është borohidridi i sodiumt dhe tretësi organik është përzgjedhur nga metanol, etanol, dhe 2-propanol, opsionalisht në praninë e një sasie të vogël uji. 7. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 6 ku pH i përzierjes së reaksionit është rregulluar midis vlerës 7 dhe 9 përpara çdo shtimi të borohidridit të sodiumit ose potasiumit. 8. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 7 ku sasia molekulare e agjentit të reduktimit në raport me ndërmjetësin e bazës Schiff varion nga 0.5 në 1.4. 9. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 8 ku temperatuara e reaksionit të reduktimit varion nga -10°C në 30°C. 10. Një proces si pretendimin 9 ku temperatuara e reaksionit të reduktimit varion nga 5°C në 15°C. 11. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 10 ku acidi i pranueshëm nga pikëpamja farmaceutike është acidi metansulfonik. 12. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 11 ku ndërmjetësi i bazës Schiff i formulës , (IIIa), (IIIb), (III’a) ,(III’b), ose përzierja racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) është gatitur përmes një reaksioni iminoalkilacioni i 4-(3-florobenziloksi)benzaldehidit (IVa) ose 4-(2-florobenziloksi)benzaldehidit (IVb) me L-alaminamidin ose D-alaminamidin ose me përzierjen e tyre racemike të përzgjedhur nga metanol, etanol dhe izopropanol në një sasi në raport me aldehidin (IVa) ose (IVb) e cila lejon formimin e suspensionit të bazës Schiff në një tretësirë të ngopur të bazës Schiff në të njëjtin tretës. 13. Një proces si në pretendimin 12 ku L-alaminamidi ose D-alaminamidi ose përzierja e tyre racemike është përdorur si një kripë shtesë e acidit të tyre në praninë e një baze në një sasi të mjaftueshme për të liruar L-alaminamidin, D-alaminamidin ose përzierjen e tyre racemike nga kripa e tyre. 14. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 13 ku reaksioni i reduktimit të ndërmjetësit të bazës Schiff me agjentin e reduktimit është kryer në të njëjtën përzierje reaksioni që vjen si rezultat i përfundimit të reaksionit të iminoalkilacionit në kushte të tilla të cilat nxisin precipitimin ndërmjetësit të bazës Schiff në fjalë për të përftuar një suspension të ndërmjetësit në fjalë në të njëjtin tretës të reaksionit. 15. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 13 ku ndërmjetësi i bazës Schiff që vjen si rezultat i përfundimit të reaksionit të iminoalkilacionit izolohet përpara se shtohet në reaksionin e reduktimit me agjentin e reduktimit. 16. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 1 në 15 ku agjenti i reduktimit borohidrid sodiumi ose potasiumi shtohet pjesërisht, i nënndarë në pjesë të vogla gjatë zhvillimit të reaksionit, në përzierjen e bazës Schiff dhe tretësit të reaksionit, ose në formë të ngurtë ose në formën e një tretësire metanolike të stabilizuar nga shtimi i hidroksidit të sodiumit ose potasiumit. 17. Një proces sipas secilit prej pretendimeve nga 1 në 15 ku lënda fillestare 4-(3-florobenziloksi)benzaldehid (IVa) ose 4-(2-florobenziloksi)benzaldehid (IVb) për gatitjen e ndërmjetësit të bazës Schiff, (IIIa), (IIIb), (III’a) ,(III’b), ose të përzierjes racemike përkatëse (IIIa, III’a) ose (IIIb, III’b) është gatitur nga alkilacioni i 4-hidroksibenzaldehidit me, përkatësisht, një agjent alkilimi 3-florobenzil ose 2-florobenzil (Va) ose (Vb). ku Y është një grup që largohet që përfshin Cl, Br, OSO2-C6H4-pCH3, në praninë e një baze, dhe shtohet opsionalisht në kristalizim përpara përdorimit në hapin pasues të reaksionit, për të përftuar një lëndë fillestare 4-( 3 ose 2-florobenziloksi)-benzaldehid (IVa) ose (IVb) ku përmbajtja e papastërtisë së 3-( 3 ose 2-florobenzil)-4-( 3 ose 2-florobenziloksi)-benzaldehidit (IVa) ose (IVb) është më e ulët se 0.03%. 18. Një proces si në pretendimin 17 ku përmbajtja e papastërtisë (IVa) ose (IVb) është më e ulët se 0.01% e peshës. 19. Një proces si në secilin prej pretendimeve 17 dhe 18 ku y është Cl. 20. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga17 në 19 ku kristalizimi është kryer duke shtuar një jo-tretës organik inert në një tretësirë të 4-(3-florobenziloksi)benzaldehidit (IVa) ose 4-(2-florobenziloksi)benzaldehidit (IVb) në një tretës organik inert. 21. Një proces si në pretendimin 20 ku jo-tretësi organik inert është përzgjedhur nga hidrokarburet alifatike të ulëta dhe tretësi organik inert është përzgjedhur nga hirdrokarburet aromatike. 22. Një proces si në pretëndimin 21 ku hidrokarburi alifatik i ulët është n-hekzan dhe hidrokarburi aromatik është toluen. 23. Një proces si në pretendimin 17 ku kristalizimi është kryer duke shpërbërë 4-(3-florobenziloksi)benzaldehidin (IVa) ose 4-(2-florobenziloksi)benzaldehidin (IVb) në një tretës të nxehtë, i cili është ciklohekzan ose një eter i di(C3-C4)alkilit, dhe më pas duke e ftohur tretësirën në temperaturë dhome. 24. Një proces sinë pretendimin 23 ku tretësi i nxehtë është një eter i diizopropilit në refluks. 25. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 17 në 24 ku reaksioni i alkilacionit është kryer në kushtet e transferimit të fazës. 26. Një proces si në pretendimin 25 ku reaksioni i alkilacionit në kushtet e transferimit të fazës është kryer në një sistem të ngurtë/të lëngshëm ku reagentët dhe katalizuesit e transferimit të fazës janë shpërbërë në një fazë organike të lëngshme dhe faza e ngurtë është zëvendësuar nga një bazë inorganike ose një kripë e 4-hidroksi benzaldehidit me bazën inorganike në fjalë. 27. Një proces si në pretendimin 25 ku reaksioni i alkilacionit në kushtet e transferimit të fazës është kryer në një sistem të ngurtë/të lëngshëm ku derivati i reagentit të alkilimit 3-florobenzil ose 2-florobenzil të formulës (Va) ose (Vb) është shpërbërë në një fazë organike të lëngshme dhe 4-hidroksibenzaldehidi është shpërbërë në një fazë ujore si një kripë me një bazë inorganike. 28. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 25 në 27 ku katalizuesi i transferimit të fazës është përzgjedhur nga amoniumi quaternar/katërsor ose kripërat e fosfoniumit dhe polietilen glikoleve me peshë molekulare të vogël. 29. Një proces i pretendimit 28 ku sasia katalizatorit të përdorur të transferimit të fazës është midis 0.02 në 1 mol për mol të 4-hidroksi benzaldehidit. 30. Një proces si në pretendimin 29 ku sasia e katalizatorit të transferimit të fazës është 0.1 në 1 mol për mol të 4-hidroksi benzaldehidit. 31. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 26 në 30 ku tretësi organik i fazës organike ujore është përzgjedhur nga eteret e dialkilit dhe hidrokarbureve aromatike. 32. Një proces si në secilin prej pretendimee nga 26 në 31 ku raporti molar midis agjentit të alkilimit të formulës (Va) ose (Vb) dhe 4-hidroksibenzaldehidi përfshihet ndërmjet 0.6 dhe 1.5. 33. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 26 në 32 ku temperatura është midis 60°C dhe 160°C. 34. Një proces si në secilin prej pretendimeve nga 26 në 33 ku baza inorganike është përzgjedhur nga Na2CO3, K2CO3, NaOH dhe KOH, temperatura është midis 80°C dhe 120°C dhe raporti ndërmjet agjentit të alkilimit të formulës (Va) ose (Vb) dhe 4-hidroksibenzaldehidi përfshihet ndërmjet 0.9 dhe 1.1. %%%%