Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

7049 2018.01.22

Status

Regjistruar

(180) Data e mbarimit të afatit

2034.03.13

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2017/707 2017.11.20

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2018.02.22

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

14722018.0 2014.03.13

Status

Regjistruar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP2970974 2017.08.23

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
US	201461942367
US	201361782531
US	201361912777
US	201361837399
US	201361904579

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.	300 Third Street, 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US

(72) Shpikës

Emri	Adresa
KUCHIMANCHI, Satyanarayana	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
MANOHARAN, Muthiah	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
MAIER, Martin	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
BORODOVSKY, Anna	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
FITZGERALD, Kevin	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
CHARISSE, Klaus	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
BETTENCOURT, Brian	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
RAJEEV, Kallanthottathil, G.	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
FOSTER, Donald	300 Third Street, 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US
BUTLER, James	300 Third Street 3rd Floor Cambridge, MA 02142 / US , US

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Krenar LOLOCI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, Pall.1/1, Kati 1 Tirane , AL
Krenar LOLOCI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, Pall.1/1, Kati 1 Tirane , AL

(54) Titull

KOMPOZIMET ARNI TË KOMPONENTIT PLOTËSUES C5 DHE METODAT E PËRDORIMIT TË TYRE

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
1	Një agjent acid ribonukleik dyfish i bllokuar (ARN) i përshtatshëm për frenimin e shprehjes së komponentit plotësues C5, ku ARN e sipërpërmendur përfshin një bllokues sens dhe një bllokues antisense, bllokuesi antisens që përfshin një zonë të plotësueshmërisë e cila përfshin të paktën 15 nukleotide të përafërta nga sekuenca nukleotide e SEQ ID NO:113.
2	Agjenti ARN i pretendimit 1, ku zona e plotësueshmërisë përbëhet prej sekuencës nukleotide të SEQ ID NO:113.
3	Agjenti ARN i pretendimit 1, ku bllokuesit sens dhe antisens përfshijnë sekuencën nukleotide të SEQ ID NO:62 dhe SEQ ID NO:113, përkatësisht.
4	Agjenti ARN i çdonjërit prej pretendimeve 1-3, ku ARN e sipërpërmendur përfshin të paktën një nukleotid të modifikuar, opsionalisht ku të gjithë nukleotidet e bllokuesit sens dhe të gjithë nukleotidet e bllokuesit antisens përfshijnë një modifikim.
5	Agjenti ARN i pretendimit 4, ku të paktën një prej nukleotideve të modifikuar të sipërpërmendur është zgjedhur nga grupi i përbërë prej një nukleotid deoksi-timine (dT) terminal 3’, një nukleotid i modifikuar 2’-O-metil, një nukleotid i modifikuar 2’-fluoro, një nukleotid i modifikuar 2’-deoksi, një nukleotid i mbyllur, një nukleotid abazik, një nukleotid i modifikuar 2’-amino, një nukleotid i modifikuar 2’- alkil, një nukleotid morfolino, një fosforamidate, një bazë jo-natyrale që përfshin nukleotid, një nukleotid që përfshin një grup 5’-fosforotioate, një nukleotid terminal
6	Agjenti ARN i pretendimit 5, ku nukleotide të modifikuar të sipërpërmendur përfshijnë një sekuencë të shkurtër të nukleotide deoksi-timine (dT) terminal 3’.
7	Agjenti ARN i çdonjërit prej pretendimeve 1-6, ku në thelb të gjithë nukleotidet e bllokuesit sens dhe/ose të bllokuesit antisens janë nukleotide të modifikuar të zgjedhur nga grupi i përbërë prej një modifikim 2’-O-metil, një modifikim 2’-fluoro dhe një nukleotid deoksi-timine (dT) terminal 3’.
8	Agjenti ARN i çdonjërit prej pretendimeve 1-7, ku (a) zona e plotësueshmërisë është të paktën 17 nukleotide në gjatësi, opsionalisht midis 19 dhe 21 nukleotide në gjatësi, dhe opsionalisht më tej 19 nukleotide në gjatësi; (b) secili bllokues është jo më shumë se 30 nukleotide në gjatësi; (c) të paktën një bllokues përfshin një mbivendosje 3’ e të paktën një 1 nukleotid, opsionalisht të paktën 2 nukleotide; dhe/ose (d) ku bllokuesi antisens i sipërpërmendur përfshin të paktën 16, 17, 18, 19, ose 20 nukleotide të përafërta nga sekuenca nukleotid e SEQ ID NO:113 dhe ku agjenti ARN i sipërpërmendur dallon në aftësinë e tij për të frenuar shprehjen e një gjeni C5 me jo më shumë se rreth 5, 10, 15, 20, 25, ose 30 % frenues nga një ARN që përfshin sekuencën e plotë.
9	Agjenti ARN i çdonjërit prej pretendimeve 1-8 që përfshin më tej një ligand, ku ligandi është opsionalisht i konjuguar në fundin 3’ të bllokuesit sens të agjentit ARN, ku opsionalisht më tej ligandi është një derivat N-acetilgalaktosamine (GalNAc).
10	Agjenti ARN i pretendimit 9, ku ligandi është ku opsionalisht agjenti ARN është konjuguar te ligandi siç tregohet në skemën që vijon dhe, ku X është O ose S; në mënyrë të preferueshme O.
11	Agjenti ARN i çdonjërit prej pretendimeve 1-10, ku agjenti ARN është zgjedhur nga grupi i përbërë prej AD- 58123 (SEQ ID NO: 122 dhe 173), AD-58643 (SEQ ID NO: 2873 dhe 2886), AD-62510 (SEQ ID NO: 2875 dhe 2888), AD-62643 (SEQ ID NO: 2876 dhe 2889), AD-62645 (SEQ ID NO: 2878 dhe 2891), AD-62646 (SEQ ID NO: 2879 dhe 2892), AD-62650 (SEQ ID NO: 2884 dhe 2897), dhe AD-62651 (SEQ ID NO: 2885 dhe 2898).
12	Agjenti ARN i çdonjërit prej pretendimeve 1-11, ku bllokuesi sens përfshin dy lidhjet internukleotide fosforotioate në kufirin 5’ dhe/ose bllokuesi antisens përfshin dy lidhjet internukleotide fosforotioate në kufirin 5’ dhe dy lidhjet internukleotide fosforotioate në kufirin 3’.
13	Një vektor që kodon të paktën një bllokues të një agjenti ARN të çdonjërit prej pretendimeve të mësipërme, ku ARN e sipërpërmendur është 30 palë bazë ose më pak në gjatësi, dhe ku agjentit ARN i sipërpërmendur synon ARNr e sipërpërmendur për copëzim.
14	Një qelizë që përfshin agjentin ARN të çdonjërit prej pretendimeve 1-12 ose vektorin e pretendimit 13.
15	Një kompozim farmaceutik i përshtatshëm për frenimin e shprehjes së komponentit plotësues të gjenit C5 që përfshin agjentin ARN të çdonjërit prej pretendimeve 1-12.
16	Kompozimi farmaceutik i pretendimit 15, për përdorim në një metodë të frenimit të shprehjes së një komponenti plotësues të gjenit C5, ku opsionalisht në metodën e sipërpërmendur agjenti ARNi është administruar në një tretësirë jo të zbutur, ku opsionalisht më tej tretësira jo e zbutur e sipërpërmendur është e kripur ose ujë.
17	Kompozimi farmaceutik për përdorim i pretendimit 16, ku agjenti ARNi i sipërpërmendur është administruar me një tretësirë të zbutur, ku opsionalisht tretësira e zbutur e sipërpërmendur përfshin acetate, citrate, prolamine, karbonate, ose fosfat ose çdo kombinim të saj, ku në mënyrë të preferueshme tretësira e zbutur e sipërpërmendur është fosfat i kripur i zbutur (PBS).
18	Një kompozim farmaceutik që përfshin agjentin ARN të çdonjërit prej pretendimeve 1-12 dhe një formulim lipid, ku opsionalisht formulimi lipid përfshin një LNP, dhe/ose një MC3.
19	Një metodë in vitro e frenimit të shprehjes së komponentit plotësues C5 në një qelizë, metoda që përfshin: (a) kontaktimin e qelizës me një agjent ARN të çdonjërit prej pretendimeve 1-12 ose një kompozim farmaceutik të çdonjërit prej pretendimeve 15-18; dhe (b) mbajtjen e qelizës së prodhuar në hapin (a) për një kohë të mjaftueshme për të arritur degradimin e transkriptit ARNr të një komponenti plotësues të gjenit C5, për frenimin kështu të shpehjes së komponentit plotësues të gjenit C5 në qelizë, ku opsionalisht shprehja e komponentit plotësues C5 është frenuar nga të paktën rreth 30%, rreth 40%, rreth 50%, rreth 60%, rreth 70%, rreth 80%, rreth 90%, rreth 95%, rreth 98% ose rreth 100%.
20	Agjenti ARN i çdonjërit prej pretendimeve 1-12 për përdorim në një metodë për trajtimin e një subjekti që ka një sëmundje ose çrregullim që do përfitonte nga reduktimi në shprehjen e komponentit plotësues C5, ose për të parandaluar të paktën një simptomë në subjektin e sipërpërmendur, metoda që përfshin administrimin te subjekti i një sasie efektive terapeutikisht ose profilaktikisht të agjentit ARN ose një kompozim farmaceutik i çdonjërit prej pretendimeve 15-18, për të trajtuar kështu subjektin e sipërpërmendur ose për të parandaluar kështu të paktën një simptomë në subjekt, ku opsionalisht subjekti është njeri, dhe ku opsionalisht më tej (a) administrimi i ARN te subjekti shkakton një ulje të hemolizës intravaskulare, një stabilizim të niveleve të hemoglobinës dhe/ose një ulje në proteinën C5, ose (b) çrregullimi është një sëmundje e shoqëruar me komponent plotësues C5, ku opsionalisht më tej sëmundja e shoqëruar e komponentit plotësues C5 është zgjedhur nga grupi i përbërë prej paroksismal nokturnal hemoglobinuria (PNH), sindromës hemolitik uremik atipike (aHUS), astmës, artritit reumatoid (RA); sindromës së antitrupit antifosfolipid; lupus nefrit; plagosja ishemia-reperfusion; sindromës hemolitik uremik tipike ose infektive (tHUS); sëmundjes së depozitës së dendur (DDD); neuromielitis optika (NMO); neuropati motorike multifokale (MMN); sklerozës së shumëfishtë (MS); degjenerimit makular (p.sh., degjenerimi makular i lidhur me moshën (AMD)); sindromës së hemolizës, enzimave të ngritura të mëlçisë, dhe pllakëzat e gjakut të ulëta (HELLP); purpura trombocitopenik trombotik (TTP); humbjes spontane të fetusit; vaskuliti Pauci-imune; epidermoliza bullosa; humbjes së përsëritur të fetusit; pre-eklampsia, plagosje traumatike e trurit, miastenia gravis, sëmundjes aglutininë të ftohjes, dermatomiositis bulloz pemfigoid, sindromës hemolitik uremik e afërt me Shiga toksinë E. coli, nefropati C3, vaskuliti të shoqëruar me antitrup citoplasmik anti-neutrofil, refuzimit të transplantit humoral dhe vaskular, mosfunksionimit të graftit, infarktit miokardial, një transplant allogjenik, sepsis, sëmundjes së arteries Koronare, dermatomiositis, sëmundjes së Graves, aterosklerozës, sëmundjes së Alzheimerit, sepsis përgjigje inflamatore sistemike, shokut septik, plagosjes së shtyllës kurrizore, glomerulonefriti, Tiroidet e Hashimotos, diabetit i llojit I , psoriaza, pemfigus, anemia hemolitike autoimune (AIHA), ITP, sindromës Goodpasture, sëmundjes së Degos, sindromës antifosfolipid (APS), katastrofik APS (CAPS), një çrregullim kardiovaskular, miokarditi, një çrregullim cerebrovaskular, një çrregullim vaskular periferik, një çrregullim renovaskular, një çrregullim vaskular mesenterik / enterik, vaskuliti, nefriti purpura i Henoch-Schönlein, vaskuliti i shoqëruar i lupus eritematoz sistemik, vaskuliti të shoqëruar me artritin reumatoid, vaskuliti kompleks imun, sëmundjes së Takayasus, kardiomiopati të zgjatur, angiopatisë diabetike, sëmundjes së Kawasakis (artritet), embolus me gaz venoz (VGE), dhe restenozë që vijon me vendosjen e stentit, aterektomi rrotullues, nefropati membrane, sindromës Guillain-Barre, dhe angioplastika koronare transluminale perkutane (PTCA), ku në mënyrë të preferueshme sëmundja e shoqëruar e komponentit plotësues C5 është paroksismal nokturnal hemoglobinuria (PNH) ose sindroma hemolitik uremik atipike (aHUS).
21	ARN për përdorim i pretendimit 20, ku (a) metoda përfshin më tej administrimin e një antitrupi të komponentit anti-plotësues, ose fragmentin antigjen-lidhës të saj, te subjekti; dhe/ose (b) agjenti ARN është administruar në një dozë prej rreth 0.01 mg/kg deri në rreth 10 mg/kg ose rreth 0.5 mg/kg deri në rreth 50 mg/kg, ku opsionalisht (i) agjenti ARN është administruar në një dozë prej rreth 10 mg/kg deri në rreth 30 mg/kg, ose në një dozë të zgjedhur nga grupit i përbërë prej 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 1.5 mg/kg, 3 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, and 30 mg/kg; (ii) agjenti ARN është administruar te subjekti një herë në javë; (iii) agjenti ARN është administruar te subjekti dy herë në javë; (iv) agjenti ARN është administruar te subjekti dy herë në muaj; ose (v) agjenti ARN është administruar te subjekti një herë në muaj; and/or (c) agjenti ARN është administruar te subjekti nënlëkurë.