Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

6892 2017.11.22

Status

Refuzuar

(180) Data e mbarimit të afatit

2031.11.30

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2017/645 2017.10.20

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2017.11.30

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

11796872.7 2011.11.30

Status

Refuzuar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP2655370 2017.08.02

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
US	201061425189
US	201161554297

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
Novartis AG	Lichtstrasse 35, 4056 Basel / CH

(72) Shpikës

Emri	Adresa
CHIANELLI, Donatella	Genomics Institute of the Novartis Research Foundation 10675 John Jay Hopkins Drive San Diego, CA 92121 / US , US
RUCKER, Paul Vincent	Genomics Institute of the Novartis Research Foundation 10675 John Jay Hopkins Drive San Diego, CA 92121 / US , US
TULLY, David C.	Genomics Institute of the Novartis Research Foundation 10675 John Jay Hopkins Drive San Diego, CA 92121 / US , US
MUTNICK, Daniel	Genomics Institute of the Novartis Research Foundation 10675 John Jay Hopkins Drive San Diego, CA 92121 / US , US
ALPER, Phillip B.	Genomics Institute of the Novartis Research Foundation 10675 John Jay Hopkins Drive San Diego, CA 92121 / US , US

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Krenar LOLOCI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, Pall.1/1, Kati 1 Tirane , AL
Krenar LOLOCI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, Pall.1/1, Kati 1 Tirane , AL

(54) Titull

PËRBËRJE DHE METODA PËR MODULIMIN E FXR

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
0
1	Një përbërje që ka Formulën I: ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme; ku Z është fenilene, piridilene, pirimidinilene, pirazinilene, piridazinilene, tiazolilene, benzotiazolil, benzo[d]isotiazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, quinolinil, 1H-indolil, pirrolo[1,2-b]piridazinil, benzofuranil, benzo[b]tiofenil, 1H-indazolil, benzo[d]isoksazolil, kuinazolinil, 1H-pirrolo[3,2-c]piridinil, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, imidazo[1,2-b]piridazinil, pirazolo[1,5-a]piridinil; secili prej të cilave është në mënyrë ospionale i zëvendësuar me radikale 1-2 R6 të zgjedhura nga halogjeni, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ose ciklopropil; R1 është fenil, piridil, biciklo[3.1.0]hekzanil, spiro[2.3]hekzanil, biciklo[3.1.1]heptanil, spiro[2.5]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]hekzan-6-il, spiro[2.3]hekzan-5-il, biciklo[3.1.1]heptan-3-il, spiro[2.5]oktan-4-il, biciklo[4.1.0]heptan-3-il, ciklohekzil ose ciklopentil, secila prej të cilave është në mënyrë opsionale e zëvendësuar me 1-3 R1a; ose R1 është ciklopropil në mënyrë opsionale e zëvendësuar me 1-2 R1a ose fenil; R1a është halogjen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi ose ciklopropil; R2 është C1-3 alkil, haloC1-3 alkil ose ciklopropil në mënyrë opsionale i zëvendësuar me C1-3 alkil ose haloC1-3 alkil; R3 është -X-CO2R4, hidroksiҫ1-6 alkil, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ose tetrazolil; ku X është një lidhje, C1-2 alkilene ose ciklopropil; dhe R, R4 dhe R5 janë në mënyrë të pavaruar hidrogjen ose C1-6 alkil.
2	Përbërja e pretendimit 1, ku R2 është ciklopropil, ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
3	Përbërja sipas cdonjërit prej pretendimeve 1-2, ku përbërja e përmendur zgjidhet nga grupi i përbërë nga: ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme; dhe m është 0-1;ose ku përbërja e përmendur zgjidhet nga grupi i përbërë nga: ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme; dhe m është 0-1; ose ku përbërja e përmendur zgjidhet nga grupi i përbërë nga: ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, ku: X1 është N, CH ose CR6; X3 është O ose S; R6 mund të bashkangjitet ndaj cdo pozicioni në unazë; dhe m është 0-1.
4	Përbërja e cdonjërit prej pretendimeve 1-3, ku R1 është fenil i zëvendësuar me 1-3 R1a; dhe R1a është halogjen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ose një stereoizomer, enantiomer ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
5	Përbërja sipas cdonjërit prej pretendimeve 1-4, ku R3 është -X-CO2R4; X është një lidhje dhe R4 është hidrogjen ose një C1-6 alkil, ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
6	Përbërja e cdonjërit prej pretendimeve 1-5, ku R6 është metil, metoksi, fluoro ose trifluorometoksi, ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
7	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja e përmendur është ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
8	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja e përmendur është ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
9	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja e përmendur është ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
10	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja e përmendur është ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
11	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja e përmendur është ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
12	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja e përmendur është Ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
13	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja e përmendur zgjidhet nga: metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabicic- lo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazole-6-karboksilate; 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazole-6-karboksilik acid; metil 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazole-6-karboksilate; 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-fluoro-1,3-benzotiazole-6-karboksilic acid; 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi) fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-4-metoksi-1,3-benzotiazole-6-karboksilic acid; metil 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il]piridine-3-karboksilate; 6-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciclopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]piridine-3-karboksilic acid; metil 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazine-2-carboksilate; 5-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometoksi)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]pirazine-2-karboksilic acid; dhe 2-[(1R,3r,5S)-3-({5-ciklopropil-3-[2-(trifluorometil)fenil]-1,2-oksazol-4-il}metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il]-6-metilpirimidine-4-karboksilic acid; ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
14	Një përbërje e zgjedhur nga: 6-((2-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)isoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4- fluorobenzo[d]tiazole-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilic acid; (25,3S,4S,SR,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometil)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8- azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazole-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2- karboksilic acid; 6-((2-(3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-il)- 4-fluorobenzo[d]tiazole-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran-2-karboksilic acid; (25,3S,4S,SR,6S)-6-((2-((1R,3S,5S)-3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluoromethoxi)phenil)izoksazol-4-il)metoksi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)-4-fluorobenzo[d]tiazole-6-karbonil)oksi)-3,4,5-trihidroksitetrahidro-2H-piran- 2-karboksilic acid; 6-((6-(3-((5-ciklopropil-3-(2-(trifluorometoksi)fenil)izoksazol-4-il)metoksi)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- il)nicotinoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxilic acid; and (25,3S,4S,SR,6S)-6-((6-((1R,3S,5S)-3-((5-ciclopropil-3-(2-(trifluoromethoxi)phenil)isoxazol-4-il)methoxi)- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)nicotinoil)oxi)-3,4,5-trihidroxitetrahidro-2H-piran-2-carboxilic acid; ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
15	Një përbërje që ka Formulën I: ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme; ku Z është fenilen, C5-7 cicloalkilene ose një monociklik 5-10 anëtarë ose heteroaril biciklik që përmban 1-2 heteroatome të zgjedhur nga N, O dhe S; secili prej të cilëve është në mënyrë opsionale i zëvendësuar me radikale 1-2 R6 të zgjedhur nga halogjeni, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoksi, haloC1-6 alkoksi, ose ciklopropil; R1 është fenil, piridil, biciklo[3.1.0]heksanil, spiro[2.3]heksanil, biciklo[3.1.1]heptanil, spiro[2.5]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]hekzan-6-il, spiro[2.3]hekzan-5-il, biciklo[3.1.1]heptan-3-il, spiro[2.5]oktan-4-il, biciclo[4.1.0]heptan-3-il, ciklohekzil ose ciklopentil, secili prej të cilëve është në mënyrë opsionale e zëvendësuar me 1-3 R1a; ose R1 është ciklopropil në mënyrë opsionale i zëvendësuar me 1-2 R1a ose fenil; R1a është halogjen, C1-6 alkil, haloC1-6 alkil, C1-6 alkoxi, haloC1-6 alkoksi ose ciklopropil; R2 është C1-3 alkil, haloC1-3 alkil ose ciklopropil në mënyrë opsionale i zëvendësuar me C1-3 alkil ose haloC1-3 alkil; R3 është -X-CO2R4, hidroksiҫ1-6 alkil, CONR4R5, CONR(CR2)1-4CO2R4, CONR(CR2)1-4SO3R5 ose tetrazolil; ku X është një lidhje, C1-2 alkilene ose ciklopropil; dhe R, R4 dhe R5 janë në mënyrë të pavarur hidrogjen ose C1-6 alkil.
16	Përbërja e pretendimit 15, ku përbërja e përmendur zgjidhet nga grupi i përbërë nga: ose një stereoizomer, enantiomer, ose një kripë e saj famraceutikisht e pranueshme, ku: X1 dhe X2 janë në mënyrë të pavarur N, CH ose CR6; X3 është O ose S; R6 mund të bashkangjiten në cdo pozicion në unazë; dhe m është 0-1.
17	Një përbërje farmaceutike që përfshin një sasi efektive terapeutike të një përbërje të cdonjërit prej pretendimeve 1-16 ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, dhe një transportues farmaceutikisht i pranueshëm.
18	Një kombinim që përfshin një sasi efektive terapeutike të një përbërje sipas cdonjërit prej pretendimeve 1-16 ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, dhe një agjent i dytë terapeutik i dobishëm në trajtimin e kolestazës, kolestazës intrahepatike, kolestazës me estrogjen-të induktuar, kolestazës me bar-të induktuar, kolestazës së shtatzanisë, kolestazës parenterale të shoqëruar- me vlera ushqimore, cerozë biliare primare (PBC), kolangjit i sklerozës primare (PSC), kolestazë familjare progresive (PFIC), sëmundja e yndyrës jo-alkoolike të mëlcisë (NAFLD), steatohepatiti jo-alkoolik (NASH), dëmtimi i tubit të shpretkës nga induktimi- i barit, guri në tëmth, ciroza e mëlcisë, ciroza nga induktimi i alkoolit, fibroza cistike, shkatërrimi i tubit të shpretkës, kolelitiazis, fibroza e mëlcisë, dislipidemia, ateroskleroza, diabeti, nefropatia diabetike, koliti, verdhëza e të sapolindurve, parandalimi i kernikterusit, sëmundja e veno-okluzive, hipertensioni portal, sindroma metabolike, hiperkolesterolemia, rritje e bakterieve intestinale, ose disfunksioni i ereksionit.
19	Një përbërje e cdonjërit prej pretendimeve 1-16, ose kripa e saj farmaceutikisht e pranueshme, për përdorim në një metodë të trajtimit të trupit të njeriut ose kafshës me terapi.
20	Një përbërje e cdonjërit prej pretendimeve 1-16, ose kripa e saj farmaceutikisht e pranueshme, dhe në mënyrë opsionale në kombinim me një agjent terapeutik të dytë, për përdorim në një metodë të trajtimit të një crregullimi të përshpejtuar nga FXR.
21	Një përbërje farmaceutike që përfshin një përbërje sipas cdonjërit prej pretendimeve 1-16 ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, për përdorim në trajtimin e një crregullimi të ndërmjetësuar nga FXR.
22	Përdorimi i një përbërjeje të cdonjërit prej pretendimeve 1-16, ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, për përgatitjen e një medikamenti për trajtimin e një crregullimi të ndërmjetësuar nga FXR.
23	Përbërja e cdonjërit prej pretendimeve 1-16 ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, për përdorim në një metodë të trajtimit të pretendimit 19 ose pretendimit 20, ose përbërja farmaceutike për përdorim në një metodë të trajtimit të pretendimit 21, ose përdorimi i pretendimit 22, ku crregullimi i përmendur është kolestazis, fibroza e mëlcisë, shkatërrimi i tubit të shpretkës, fibroza cistike, sëmundja e inflamacionit të zorrës ose koliti.
24	Përbërja e cdonjërit prej pretendimeve 1-16 ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, për përdorim në një metodë të trajtimit të pretendimit 19 ose pretendimit 20, ose përbërja farmaceutike për përdorim në një metodë të trajtimit të pretendimit 21, ose përdorim të pretendimit 22, ku crregullimi në fjalë është crregullim, kolestazë intrahepatike, kolestazë me induktim-estrogjeni, kolestazë me bar-të induktuar, kolestazë të shtatzanisë, kolestazë parenterale me ushqim-të shoqëruar, dhe kolestazë familjare progresive (PFIC); cirozë biliare primare (PBC), kolangiti i sklerozës primare (PSC), sëmundja e mëlcisë të dhjamosur jo-alkoolike (NAFLD), jo-alkoolik (NASH), sëmundja e mëlcisë alkoolike, sëmundja e Crohn, ose koliti ulceroz.
25	Përbërja e cdonjërit prej pretendimeve 1-16 ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, për përdorim në një metodë të trajtimit të pretendimit 19 ose pretendimit 20, ose përbërja farmaceutike për përdorim në një metodë të trajtimit të pretendimit 21, ose përdorimi i pretendimit 22, ku crregullimi në fjalë është ciroza biliare primare (PBC).
26	Përbërja e cdonjërit prej pretendimeve 1-16 ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme, për përdorim në trajtimin e pretendimit 19 ose pretendimit 20, ose përbërja farmaceutike për përdorim në një metodë të trajtimit të pretendimit 21, ose përdorimi i pretendimit 22, ku crregullimi në fjalë është steatohepatitis jo-alkoolik (NASH).
27	Një përbërje që ka Formulën II ku R1 dhe R2 janë siҫ përcaktohen në pretendimin 1; ose një kripë e saj farmaceutikisht e pranueshme.
28	Përbërja e pretendimit 27, ku R2 është ciklopropil.
29	. Një process për përgatitjen e përbërjes së Formulës I sipas pretendimit 1 ose pretendimit 14, që përfshin reagimin e një përbërje të Formulës II: me një përbërje të Y-Z-R3; ku Y është një grup largues; dhe R1, R2, R3 dhe Z janë siҫ përcaktohen në pretendimin 1; dhe në mënyrë opsionale, konvertimi i përbërjes së Formulës I, ku zëvendësuesit kanë kuptimin e përcaktuar në pretendimin 1, në një përbërje tjetër të Formulës I siҫ përcaktohet në pretendimin 1; dhe përmirësimin e përbërjes së Formulës I në formë të lirë ose si një kripë; dhe në mënyrë opsionale duke konvertuar përbërjen e Formulës I të përftuar në një formë të lirë në një kripë të dëshiruar, ose një kripë e përftuar në një formë të lirë; në mënyrë opsionale ku Y është klor ose bromo.