Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
5884
2016.08.22
Status
Regjistruar
(180) Data e mbarimit të afatit
2031.04.06
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2016/356
2016.07.15
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2016.09.21
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
11714958.3
2011.04.06
Status
Regjistruar
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP2563355
2016.06.08
(30) Detajet e Prioritetit
| Kodi | ID e prioritetit |
|---|---|
| EP | 10161207 |
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(71/73) Aplikanti
| Aplikanti | Adresa |
|---|---|
| Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Via L. Ariosto, 21, 20091 Bresso (MI) |
(72) Shpikës
| Emri | Adresa |
|---|---|
| GIORDANO, Claudio | Via Carlo Ottavio Cornaggia 1, I-20123 Milano , IT |
| WALDVOGEL, Erwin | Reinacherstrasse 18, CH-4147 Aesch , CH |
(74) Emri i Përfaqësuesit
| Emri | Adresa |
|---|---|
| Raimonda KARAPICI - Avokat - PAP | Rr. Ndreko Rino, Nd. 1, H. 24/Ap 28 Tiranë , AL |
| Raimonda KARAPICI - Avokat - PAP | Rr. Ndreko Rino, Nd. 1, H. 24/Ap 28 Tiranë , AL |
(54) Titull
Proces per prodhimin e kriperave te ralfinamide metanosulfonate ose R-enantiomere te tyre
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
| Pretendim | Përshkrim |
|---|---|
| 1 | Nje proces per prodhimin dhe/ose pastrimin e nje kripe te perberesit (S)-2-[4-(2-florobenziloksi) benzilamino]propanamide ralfinamide (Ia), ose R-enantiomer (I’a) repektiv, me acid metanesulfonik ne formen e nje anhidriti polimorf kristalin i identifikuar si forma A, i nxjerre nga nje kampion i zberthyer me reze X (PXRD) qe ka kulme kryesisht te shprehura ne grade 2θ ne: 6.93;7.80; 9.66; 11.38; 12.04; 13.02; 13.82; 15.60; 16.36; 16.62; 17.52; 17.83; 18.75; 19.35; 19.70; 20.34; 20.69; 21.20; 22.69; 22.95; 23.23; 23.50; 24.80; 25.24; 25.8056; 26.01;27.84; 28.07; 28.55; 29.16; 29.82; 30.77; 31.50; 31.95; 32.38; 33.37; 33.96; 34.61; 34.95; 36.02; 36.46; 37.38; 38.04; 39.66, ku permbajtja e seiciles prej papastertive qe ka efekt genotoksik, i cili konsiston ne nje apo me shume (C1-C5) alkilmetanesulfonat(e), eshte me pak se 0.05ppm dhe seicili prej solventeve mbetes te njohur si pararendes potencial i tyre, qe konsiston ne nje apo me shume (C1-C5) alkanol(e) ose ester(e) te tyre me acid(e) te dobet alkanoik, eshte me pak se 6 ppm, karakterizuar nga ajo qe: (i) kripa eshte prodhuar ose pastruar me ane te kristalizimit nga nje tretesire ne nje tretes te zgjedhur nga: a) uje, b) nje perzierje uje me nje aceton ose nje keton alifatik prej 4-5 atome karboni, dhe c) aceton, nje keton alifatik prej 4-5 atome karboni, ose nje perzierje e tyre; ose (ii) kripa e ngurte qe permban nje sasi te padeshirueshme papastertish qe kane efekt genotoksik dhe/ose solvent mbetes te njohur si pararendes potencial i tyre, eshte perzier ne forme llumi me nje tretes te zgjedhur nga: a) uje, b) nje perzierje uje me nje aceton ose nje keton alifatik prej 4-5 atome karboni, dhe c) aceton, nje keton alifatik prej 4-5 atome karboni, ose nje perzierje e tyre; ose (iii) kripa e ngurte qe permban nje sasi te padeshirueshme papastertish qe kane efekt genotoksik dhe/ose solvent mbetes te njohur si pararendes potencial i tyre, eshte ekspozuar ne rryme ajri qe ka nje lageshti relative te larte ne nje temperature dhe kohe te mjaftueshme per te lejuar largimin e papastertive te permendura qe kane efekt genotoksik dhe/ose solvente mbetes te njohur si pararendes potencial i tyre; dhe, (iv) kur forma kristaline e kripes se perftuar ne kete menyre eshte forme kristaline hemihidrate pseudopolimorfe e identifikuar si forma H, e nxjerre nga nje kampion i zberthyer me reze X (PXRD) qe ka kulme kryesisht te shprehura ne grade 2θ ne: 4.09; 7.09; 10.06; 11.64; 12.34; 16.38; 17.00; 17.47; 19.26; 20.11; 20.63; 21.34; 21.97; 23.35; 23.86; 24.12; 25.29; 27.15; 27.61; 28.02; 28.74; 29.62; 30.02; 30.51; 31.29; 31.81; 32.89; 33.35; 33.93; 35.10; 35.39; 35.62; 36.22; 38.91; 39.50; ose nje perzierje e saj me anhidridin kristalin polimorf te formes A, (v) forma H hemihidrate pseudopolimorfe e permendur ose perzierja e permendur me siper eshte konvertuar teresisht ne anhidridin kristalin polimorf te formes A nepermjet largimit te ujit kristalizues me ane te nxehtesise. |
| 2 | Nje proces si ne pretendimin 1 karakterizuar nga ajo qe: (i) kripa eshte prodhuar ose pastruar me ane te kristalizimit nga nje tretesire ne nje tretes te zgjedhur nga: a) uje, b) nje perzierje uje me nje aceton ose nje keton alifatik prej 4-5 atome karboni, ose (ii) kripa e ngurte qe permban nje sasi te padeshirueshme papastertish qe kane efekt genotoksik dhe/ose solvent mbetes te njohur si pararendes potencial i tyre, eshte perzier ne forme llumi me nje tretes te zgjedhur nga: a) uje, b) nje perzierje uje me nje aceton ose nje keton alifatik prej 4-5 atome karboni, ose (iii) kripa e ngurte qe permban nje sasi te padeshirueshme papastertish qe kane efekt genotoksik dhe/ose solvent mbetes te njohur si pararendes potencial i tyre, eshte ekspozuar ne rryme ajri qe ka nje lageshti relative te larte ne nje temperature dhe kohe te mjaftueshme per te lejuar largimin e papastertive te permendura qe kane efekt genotoksik dhe/ose solvente mbetes te njohur si pararendes potencial i tyre; (iv) ku forma kristaline e kripes se perftuar ne kete menyre eshte forme kristaline hemihidrate pseudopolimorfe e identifikuar si forma H, e nxjerre nga nje kampion i zberthyer me reze X (PXRD) qe ka kulme kryesisht te shprehura ne grade 2θ ne: 4.09; 7.09; 10.06; 11.64; 12.34; 16.38; 17.00; 17.47; 19.26; 20.11; 20.63; 21.34; 21.97; 23.35; 23.86; 24.12; 25.29; 27.15; 27.61; 28.02; 28.74; 29.62; 30.02; 30.51; 31.29; 31.81; 32.89; 33.35; 33.93; 35.10; 35.39; 35.62; 36.22; 38.91; 39.50; ose nje perzierje e formes H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe te permendur me anhidridin kristalin polimorf te formes A; dhe (v) forma H hemihidrate pseudopolimorfe e permendur ose perzierja e permendur me siper eshte konvertuar teresisht ne anhidridin kristalin polimorf te formes A nepermjet largimit te ujit kristalizues me ane te nxehtesise. |
| 3 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 1 dhe 2 ku (C1-C5)alkil metanesulfonati(et) eshte (jane) zgjedhur nga metil metanosulfonate, etil metanosulfonata dhe izopropil metanesulfonate. |
| 4 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 1 deri ne 3 ku (C1-C5)alkanol(et) eshte (jane) zgjedhur nga metanoj, etanol dhe izopropanol. |
| 5 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 1 deri ne 4 ku esteri(et) me acidin(acidet) e dobet alkanoik eshte (jane) acetat(e). |
| 6 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 2 hapi (i) a), dhe 3 deri ne 5, ku kripa metanosulfonate e ralfinamide, ose R-enantiomeri i saj, eshte perftuar ne formen H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe me ane te kristalizimit te kripes respektive nga uji ose nepermjet reaksionit te bazes se lire respektive me acid metanosulfonik ne uje i pasuar nga kristalizimi, dhe forma H e kripes se permendur e cila eshte perftuar eshte konvertuar plotesisht ne anhidrid kristalin polimorf te formes A nepermjet largimit te ujit me ane te nxehtesise. |
| 7 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 2 hapi (i) b), dhe 3 deri ne 5, ku kripa metanosulfonate e ralfinamide, ose R-enantiomeri i saj, eshte perftuar ose ne formen H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe ose si nje perzierje e saj me anhidridin kristalin polimorf te formes A me ane te kristalizimit te kriperave respektive nga nje perzierje e ujit me aceton ose nje keton alifatik prej 4-5 atomesh karboni dhe forma H kristaline hemihidrat pseudopolimorf e permendur, ose perzierja e permendur e mesiperme e tyre eshte konvertuar plotesisht ne anhidrid kristalin polimorf forma A nepermjet largimit te ujit me ane te nxehtesise. |
| 8 | Nje proces i cdonjerit prej pretendimeve 6 dhe 7 ku kristalizimi eshte kryer ne prezence te berthamave kristalore te formes H. |
| 9 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 2 hapi (ii), dhe 3 deri ne 5, ku nje grumbull kripe e ngurte e anhidridit kristalin polimorf forma A e ralfinamide metanosulfonate ose R-enantiomer i tij, permban nje sasi te padeshirueshme papastertish qe kane efekt genotoksik dhe/ose te mbetjeve te solventeve te njohur si pararendes potenciale te tyre jane ne trajte llumi me nje tretes te zgjedhur nga (a) uje, dhe (b) nje perzierje uji me aceton ose nje keton alifatik prej 4-5 atomesh karboni, ku produkti i perftuar konsiston ne formen H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe ose nje perzierje te saj me anhidridin kristalin polimorf forma A, dhe forma H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe ose perzierja e saj eshte konvertuar plotesisht ne anhidrit kristalin polimorf forma A nepermjet largimit te ujit me ane te nxehtesise. |
| 10 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 2 hapi (iii), dhe 3 deri ne 5, ku nje grumbull kripe e ngurte e kripes ralfinamide metanosulfonate, ose R-enantiomer i saj, permban nje sasi te padeshirueshme papastertish qe kane efekt genotoksik dhe/ose te mbetjeve te solventeve te njohur si pararendes potenciale te tyre espozohet ndaj nje rryme ajri qe ka nje shkalle lageshtie relative nen nje temperature dhe per nje kohe te mjaftueshme per te lejuar largimin e papastertive te permendura me siper qe kane efekt genotoksik dhe/ose te mbetjeve te solventeve te njohur si pararendes potenciale te tyre, ku produkti i perftuar konsiston ne formeH kristaline hemihidrate pseudopolimorfe ose nje perzierje e saj me anhidridin kristalin polimorf forma A, dhe forma H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe ose perzierja e saj eshte konvertuar plotesisht ne anhidrit kristalin polimorf forma A nepermjet largimit te ujit me ane te nxehtesise. |
| 11 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 1 hapi (i) a), dhe 3 deri ne 5, ku kripa metansulfonate e ralfinamide, ose R-enantiomeri i saj, eshte perftuar ne formen e anhidridit kristalin polimorf forma A me ane te koncentrimit te ngadalte nepermjet avullimit ne temperaturen e dhomes nga kripa respektive e tretur ne uje. |
| 12 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 1 hapi (i) c), dhe 3 deri ne 5, ku kripa ralfinamide metansulfonate, ose R-enantiomeri i saj, eshte perftuar ne formen e anhidridit kristalin polimorf forma A me ane te kristalizimit te kripes respektive nga acetone, nje keton alifatik prej 4-5 atome karbon ose nje perzierje e tyre ose nepermjet reaksionit te bazes se lire respektive me acidin metanosulfonik ne aceton, keton ajifatik prej 4-5 atome karbon ose nje perzierje e tyre. |
| 13 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 1 hapi (ii) c), dhe 3 deri ne 5, ku nje grumbull kripe e ngurte e anhidridit kristalin forma A e ralfinamide metanosulfonate, ose R-enantiomer i saj, permban nje sasi te padeshirueshme papastertish qe kane efekt genotoksik dhe/ose te mbetjeve te solventeve te njohur si pararendes potenciale te tyre eshte ne trajte llumi me nje solvent te zgjedhur nga aceton, nje keton alifatik prej 4-5 atome karbon ose nje perzierje e tyre. |
| 14 | Nje proces si ne pretendimin 8, ku kripa ralfinamide metanosulfonate, ose R-enantiomer i saj, eshte pastruar nepermjet kristalizimit i cili perfshin nxehjen deri ne temperaturen 65°C te perzierjes se ujit me kripen ne nje raport ne peshe nga 3:1 deri ne 10:1, shtimin ne solucion te berthamave kristalizuese hemihidrate pseudopolimorfe forma H, mbajtjen e perzierjes ne temperature 55°C-65°C per nje ore dhe me pas ftohjen graduale te perzierjes deri ne 5°C-15°C per nje kohe prej 2-6 oresh per te perftuar nje precipitat kristalin hemihidrat pseudopolimorf forma H te kripes. |
| 15 | Nje proces si ne pretendimin 8, ku kripa metanosulfonatee ralfinamide, ose R-enantiomer i saj, eshte prodhuar nepermjet reaksionit i cili perfshin shtimin tek nje suspension ose emulsion te bazes se lire respektive ne nje sasi uji te mjaftueshme per te formuar nje perzierje finale uji dhe kripe ne nje raport ne peshe nga 3:1 deri ne 10:1, ne rreth 70°C-90°C, nje sasi acidi metanosulfonik qe korespondon me deri ne 50%-70% te sasise te kerkuar nga ana stehiometrike per te formuar nje solucion dhe, me pas shtimin e sasise plotesuese nga ana sehiometrike te acidit metanosulfonik, ose nje teprice te vogel ose defekt deri ne 3 molar %, duke e mbajtur temperaturen ne rreth 60°C-70°C, shtimin ne solucion te berthamave kristalizuese hemihidrate pseudopolimorfe forma H ne 55°C-65°C, dhe me pas uljen graduale te temperatures ne rreth 5°C- 15°C per te perfunduar kristalizimin e formes H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe te kripes. |
| 16 | Nje proces si ne pretendimin 8, ku kripa metanosulfonatee ralfinamide, ose R-enantiomer i saj, eshte prodhuar nepermjet reaksionit i cili perfshin shtimin ne temperaturen e dhomes te bazes se lire ralfinamide, ose R-enantiomer te saj, ne nje solucion uji qe permban sasine ekuimolekulare, ose nje teprice te vogel ose defect deri ne 3 molar %, te acidit metanosulfonik ku raporti ndermjet ujit dhe acidit eshte i mjaftueshem per te formuar nje perzierje finale uji dhe kripe ne raport ne peshe nga 3:1 deri ne 10:1, ngrohjen e perzierjes deri ne65°C-70°C, shtimin kek solucioni i perftuar te berthamave kristalizuse hemihidrate pseudopolimorfe forma H ne60°C-65°C, dhe pastaj ftohjen graduale te perzierjes deri ne 5°C-15°C per te perftuar kripen ne formen kristaline hemihidrate pseudopolimorfe forma H. |
| 17 | Nje proces si ne pretendimin 7, ku solvent i perdorur per kristalizimin ose prodhimin e kripes metanosulfonate esht zgjedhur nga nje perzierje e ujit me aceton ne nje raport ne peshe nga 5:95 deri ne 30:70, dhe nje perzierje e ujit me metil etil ketone ne nje raport nga 5:95 deri ne25:75. |
| 18 | Nje proces si ne pretendimin 12 ku anhidridi kristalin polimorf forma A e ralfinamide metanesulfonate ose R-enantiomeri i tij eshte prodhuar nga reaksioni i cili perfshin shtimin e ngadalshem te acidit metanesulfonik tek nje solucion te perftuar nga tretja e bazes se lire respektive ne aceton, nje keton alifatik prej 4-5 atome karbon, ose nje perzierje e tyre, ne nje raport ne peshe nga1:3 deri ne 1:10, ne temperature50°C-80°C. |
| 19 | Nje proces si ne pretendimin 9 i cili perfshin perzierjen e grumbullit te ngurte te kripes anhididridit kristalin polimorf forma A e ralfinamide metanesulfonate, ose R-enantiomer i saj, ne nje temperature qe varion nga 10°C deri ne 40°C me nje solvent te zgjedhur nga (a) uji, dhe (b) nje perzierje e ujit me aceton ose nje keton alifatik prej 4-5 atome karboni, ne nje sasi e cila eshte e mjaftueshme per te formuar nje suspension te kristaleve te ngurta ne solventin ne fjale por qe nuk eshte e afte ti trese ato deri ne nje zgjatje te ndjeshme nen veprimin e temperatures, per nje periudhe kohe ne vartesi te sasise se ujit te perdorur dhe te temperatures sezgjedhur te operimit. |
| 20 | Nje proces si ne pretendimin 10, i cili perfshin mbajtjen e grumbullit te kripes se ngurte te anhidridit kristalin polimorf forma A ralfinamide metanesulfonate, ose R-enantiomer i saj, nen nje rryme ajri me lageshti relative me te madhe se 65% ne nje temperature nga5°C deri ne 30°C. |
| 21 | Nje proces si ne cdonjerin prej pretendimeve 1 deri ne 10, 14 deri ne 17, 19 dhe 20 i cili perfshin largimin e ujit nga forma H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe e kripes metanesulfonate e ralfinamide, ose R-enantiomer i saj, nepermjet ngrohjes se kripes se permendur ne temperaturen 95°C-120°C nen presion te reduktuar derisa pasha te jete konstante per te konvertuar formen H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe te permendur ne kripe anhidridi kristalin polimorf forma A. |
| 22 | Nje proces si ne pretendimin 21, ku kripa eshte nxehur deri ne temperaturen 98°C-102°C. |
| 23 | Forma H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe e kripes metanesulfonate te ralfinamide, ose R-enantiomer i saj, i nxjerre nga nje kampion i zberthyer me reze X (PXRD) qe ka kulme kryesisht te shprehura ne grade 2θ ne: 4.09; 7.09; 10.06; 11.64; 12.34; 16.38; 17.00; 17.47; 19.26; 20.11; 20.63; 21.34; 21.97; 23.35; 23.86; 24.12; 25.29; 27.15; 27.61; 28.02; 28.74; 29.62; 30.02; 30.51; 31.29; 31.81; 32.89; 33.35; 33.93; 35.10; 35.39; 35.62; 36.22; 38.91; 39.50. |
| 24 | Forma H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe e kripes metanesulfonate te ralfinamide, ose R-enantiomer i saj, i pretendimit 23 qe per me teper karakterizohet nga ajo qe ajo shfaq kryesisht karakteristikat qe vijojne: (a) parametrat kristalore te Kristalit te Vetem nga Analiza Kristalografike me reze-X jane si vijon: Parametrat qelizore: a = 5.844(4) Å Å = Ångstrom b = 15.221(10) Å ° = degrees c = 21.670(15) Å α = 90° β = 96.361(10)° γ = 90° V = 1916(2) Å3 Grupi ndares P21, monoklinik Z (shumellojshmeria) 2 Densiteti i llogaritur, g/cm3 1.413 ku a, b dhe c percaktojne gjatesine e brinjeve te qelizave njesi; α, β dhe γ percaktojne kendet relative te brinjeve te qelizave; V percakton volumin e qelizes; (b) Analiza Karl Fisher tregon nje permbajtje 2.2 perqind ne peshe te ujit i cili eshte consistent me prezencen e nje moli uje per dy mole ralfinamide metanesulfonate ose R-enantiomet te saj; c) Kampioni TGA tregon nje humbje te peshes prej 2.14 perqind ne temperaturen95°C e cila eshte konsistente me prezencen e nje moli uje per dy mole ralfinamide metanesulfonate ose R-enantiomet te saj; d) Kampioni DSC tregon dy kulme endotermike: i pari ne 95.1 ± 2°C dhe i dyti ne241.3 ± 0.3°C; e) Kampioni 13C-CPMAS/NMR ne gjendje te ngurte tregon spostimet kimike qe vijojne (ppm): 13.5; 39.05; 40.02; 44.6; 49.3; 51.9; 54.0; 56.7; 57.4; 61.2; 83.0; 84.0; 85.0; 97.0; 111.3; 113.2; 116.6; 121.6; 124.1; 126.9; 129.0; 129.7; 133.1; 156.7; 169.1; 182.0; 185.5; 189.0; 193.9; 196.45; 199.2; 201.0; 202.0; 205.0. |
| 25 | Forma H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe e kripes metanesulfonate e ralfinamide ose R-enantiomer i saj, i cdonjerit prej pretendimeve 23 dhe 24 per perdorim si nje medikament. |
| 26 | Nje formulim farmaceutik qe permban si ingredient aktiv nje perberes te cdonjerit prej pretendimeve 23 dhe 24. |
| 27 | Nje formulim farmaceutik sipas pretendimit 26 i cili eshte nje formulim clirues i modifikuar. |
| 28 | Nje formulim farmaceutik sipas pretendimit 27 i cili eshte nje tablet ose tablet e veshur. |
| 29 | Nje formulim farmaceutik i pretendimit 26 i cili permban si ingredient aktiv ralfinamide metanesulfonate, ose R-enantiomer te saj, si forma H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe ne nje sasi koresponduese me respektivisht40, 80, 160 dhe 320 mg baze te lire. |
| 30 | Perdorimi i formes H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe te ralfinamide metanesulfonate, ose R-enantiomer te saj, te cdonjerit prej pretendimeve 23 dhe 24 si ndermjetes per pergatitjen e anhidridit kristalin polimorf forma A e ralfinamide metanesulfonate, ose R-enantiomer te tij, ku permbajtja e seiceles prej papastertive qe kane efekt genotoksik, i cili konsiston ne nje apo me shume(C1-C5) alkilmetanesulfonat(e), eshte me e vogel se 0.05 ppm dhe dhe eshte me e vogel se 6 ppm prej seicilit prej solventeve te mbetur te njohur si pararendes potenciale te tyre, qe konsiston ne nje apo me shume (C1-C5)alkanol(e), ose ester(e) me acid(e) alkanoik te dobet. |
| 31 | Nje proces per konvertimin e formes H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe te ralfinamide metanesulfonate, ose R-enantiomer te saj, te cdonjerit prej pretendimeve 23 dhe 24 ne kripe e anhidridi kristalin polimorf forma A nepermjet largimit te ujit me ane te nxehtesise ku kripa e formes H kristaline hemihidrate pseudopolimorfe i eshte nenshtruar nxehjes ne temperature 95°C - 120°C ne presion te reduktuar derisa pasha te jete konstante. |
| 32 | Nje proces sipas pretendimit 31 ku kripa forma H i nenshtrohet nje ngrohje ne temperature 98°C - 102°C. |
| 33 | Nje proces sipas pretendimit 31 ku temperature eshte 110°C dhe presioni i reduktuar i punes eshte 2666 Pa (20mmHg). |