Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

5963 2016.09.26

Status

Regjistruar

(180) Data e mbarimit të afatit

2033.05.03

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2016/332 2016.07.06

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2016.10.21

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

13720407.9 2013.05.03

Status

Regjistruar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP2847190 2016.04.06

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
EP	12167231

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
Bayer Pharma Aktiengesellschaft	Müllerstrasse 178, 13353 Berlin

(72) Shpikës

Emri	Adresa
FÜRSTNER, Chantal	Arnoldstr. 33, 45478 Mülheim/Ruhr , DE
ACKERSTAFF, Jens	Christophstrasse 27, 40225 Düsseldorf , DE
STRAUB, Alexander	Wotanstr. 13, 42117 Wuppertal , DE
MEIER, Heinrich	Viktoriastr. 66, 42115 Wuppertal , DE
TINEL, Hanna	In der Beek 16, 42113 Wuppertal , DE
ZIMMERMANN, Katja	Bockumer Str. 370, 40489 Düsseldorf , DE
TERSTEEGEN, Adrian	Rübezahlweg 8, 42111 Wuppertal , DE
ZUBOV, Dmitry	Kippdorf 78, 42857 Remscheid , DE
KAST, Raimund	Nachtigallenweg 79, 42349 Wuppertal , DE
SCHAMBERGER, Jens	Brinker Weg 17, 42555 Velbert - Langenberg , DE
SCHÄFER, Martina	Gurnemanzpfad 77, 13465 Berlin , DE
BÖRNGEN, Kirsten	Saarstr. 4, 50859 Köln , DE

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Krenar LOLOÇI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, pall.1/1, Kati II, Tirane, Shqiperi , Tiranë , AL
Krenar LOLOÇI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, pall.1/1, Kati II, Tirane, Shqiperi , Tiranë , AL

(54) Titull

URACILË TË ZËVENDËSUESHËM NË MËNYRË BICIKLIKE DHE PËRDORIMI I TYRE

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
1	Përbërja e formulës (I) në të cilën R1 është hidrogjen ose (C1-C4)-alkil, R2 është një grup i formulës ku * është vendndodhja e bashkëngjitjes tek atomi nitrogjen uracil, A është -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ose oksigjen, në të cilin ## është vendndodhja e bashkëngjitjes tek unaza fenil, m është një numër 0, 1 ose 2, R4 është halogjen, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, difluorometoksi, trifluorometoksi ose (C1-C4)-alkoksi, R5A është hidrogjen ose deuterium, R5B është hidrogjen, deuterium ose (C1-C4)-alkil, R6 është hidrogjen ose fluorine, R7 është hidrogjen ose fluorine, R8 është halogjen, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil ose nitro, R9 është hidrogjen, halogjen, difluorometil, trifluorometil, (C1-C4)-alkil, nitro ose (C1-C4)-alkiltio, R3 është një grup i formulës ku # është vendndodhja e bashkëngjitjes tek atomi nitrogjen uracil, unaza Q është heterociklil me 5- deri në 7-elementë ose heteroaril me 5- ose 6-elementë, në të cilën heterociklili me 5- deri në 7-elementë dhe heteroarili me 5- ose 6-elementë mund të zëvendësohet nga 1 deri në 4 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i halogjen, difluorometil, trifluorometil, trideuterometil, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, okso, hidroksil, (C1-C4)-alkilkarbonil, (C1-C4)-alkoksikarbonil, aminokarbonil dhe (C1-C4)-alkilsulfonil, në të cilin (C1-C6)-alkil dhe (C3-C7)-cikloalkil mund të zëvendësohet nga ana e tij nga 1 deri në 3 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i halogjen, ciano, trifluorometil, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksil, (C1-C4)-alkoksi dhe heterociklil me 4- deri në 7-elementë, dhe në të cilin dy radikale (C1-C6)-alkil të lidhur tek një atom karbon prej heterociklil me 5- deri në 7-elementë dhe heteroaril me 5- ose 6- elementë, së bashku me atomin karbon tek i cili ato janë lidhur, mund të formojnë një karbocikle me 3- deri në 6-elementë, R24 është halogjen, (C1-C4)-alkil ose (C1-C4)-alkoksi, n është një numër 0, 1, 2 ose 3, dhe kriprat, tretësit dhe tretësit e kriprave të saj.
2	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 në të cilën R1 është hidrogjen, metil ose etil, R2 është një grup i formulës ku * është vendndodhja e bashkëngjitjes tek atomi nitrogjen uracil, A është -CH2-, -CH2-CH2-, -O-CH2-## ose oksigjen, në të cilin ## është vendndodhja e bashkëngjitjes tek unaza fenil, R4A është hidrogjen, fluorine, klorine, trifluorometil ose metil, R4B është hidrogjen, fluorine, klorine, trifluorometil ose metil, me kusht që të paktën njëri prej R4A dhe radikaleve R4B nuk është hidrogjen, R5A është hidrogjen, R5B është hidrogjen, R6 është hidrogjen, R7 është hidrogjen, R8 është fluorine, klorine, difluorometil, trifluorometil ose metil, R9 është fluorine, klorine, difluorometil, trifluorometil ose metil, R3 është një grup i formulës ku # është vendndodhja e bashkëngjitjes tek atomi nitrogjen uracil, E1 është CR11 ose N, në të cilin R11 është hidrogjen, (C1-C4)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ose aminokarbonil, E2 është CR12 ose N, në të cilin R12 është hidrogjen, (C1-C4)-alkil ose (C3-C7)-cikloalkil, E3 është NR14 ose S, në të cilin R14 është hidrogjen, (C1-C4)-alkil ose (C3-C7)-cikloalkil, G1 është C=O ose SO2, G2 është CR16AR16B, NR17, O ose S, në të cilin R16A është hidrogjen, fluorine, (C1-C4)-alkil ose hidroksil, R16B është hidrogjen, fluorine, klorine, (C1-C4)-alkil ose trifluorometil, ose R16A dhe R16B së bashku me atomin karbon tek i cili ato janë lidhur formojnë një karbocikle me 3- deri në 6-elementë, R17 është hidrogjen, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ose (C1-C4)-alkoksikarbonil, në të cilin (C1-C6)-alkil mund të zëvendësohet nga 1 deri në 3 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i fluorine, trifluorometil, ciano, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksil, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil dhe pirrolidinil, G3 është CR18AR18B, NR19, O ose S, në të cilin R18A është hidrogjen, fluorine, (C1-C4)-alkil ose hidroksil, R18B është hidrogjen, fluorine, klorine, (C1-C4)-alkil ose trifluorometil, ose R18A dhe R18B së bashku me atomin karbon tek i cili ato janë lidhur formojnë një karbocikle me 3- deri në 6-elementë, R19 është hidrogjen, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ose(C1-C4)-alkoksikarbonil, në të cilin (C1-C6)-alkil mund të zëvendësohet nga 1 deri në 3 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i fluorine, trifluorometil, ciano, (C3-C7)-cikloalkil, hidroksil, trifluorometoksi, (C1-C4)-alkoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil dhe pirrolidinil, G4 është CH2, C=O ose SO2, K1 është CH2 ose O, K2 është CH2 ose O, me kusht që vetëm njëri prej grupeve K1 dhe K2 është O, D1, D2, D3 dhe D4 janë secili në mënyrë të pavarur CR23 ose N, në të cilin R23 është hidrogjen, halogjen, (C1-C6)-alkil ose (C3-C7)-cikloalkil, me kusht që jo me shumë se 2 prej grupeve D1, D2, D3 dhe D4 janë N, R24 është fluorine ose metil, n është një numër 0 ose 1, R10 është (C1-C4)-alkil ose (C3-C7)-cikloalkil, në të cilin (C1-C4)-alkil mund të zëvendësohet nga 1 ose 2 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i fluorine, trifluorometil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil dhe pirrolidinil, R13 është hidrogjen, (C1-C4)-alkil ose (C3-C7)-cikloalkil, R15 është hidrogjen, (C1-C6)-alkil ose (C3-C7)-cikloalkil, në të cilin (C1-C6)-alkil mund të zëvendësohet nga 1 ose 2 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i fluorine, trifluorometil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil dhe pirrolidinil, R20 është hidrogjen, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ose (C1-C4)-alkilkarbonil, në të cilin (C1-C6)-alkil mund të zëvendësohet nga 1 ose 2 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i fluorine, trifluorometil, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil dhe pirrolidinil, R21 është hidrogjen, (C1-C6)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil ose (C1-C4)-alkilsulfonil, R22A eshtë hidrogjen ose (C1-C4)-alkil, R22B është hidrogjen ose (C1-C4)-alkil, ose R22A dhe R22B së bashku me atomin karbon tek i cili ato janë lidhur formojnë një grup karbonil, dhe kriprat, tretësit dhe tretësit e kriprave të saj.
3	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 ose 2 në të cilën R1 është hidrogjen, R2 është një grup i formulës ku * është vendndodhja e bashkëngjitjes tek atomi nitrogjen uracil, A është -CH2-, R4A është klorine ose trifluorometil, R4B është hidrogjen, R3 është një grup i formulës ku # është vendndodhja e bashkëngjitjes tek atomi nitrogjen uracil, E1 është CR11 në të cilin R11 është hidrogjen, E2 është N, G1 është C=O, G2 është CR16AR16B, NR17, O ose S, në të cilin R16A është hidrogjen, fluorine, metil ose hidroksil, R16B është hidrogjen, fluorine, metil ose trifluorometil, ose R16A dhe R16B së bashku me atomin karbon tek i cili ato janë lidhur formojnë një unazë ciklopropil, R17 është hidrogjen, (C1-C4)-alkil ose (C3-C5) cikloalkil, në të cilin (C1-C4)-alkil mund të zëvendësohen nga 1 deri në 3 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i fluorine, trifluorometil, ciano, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil dhe pirrolidinil, R24 është hidrogjen ose fluorine, R10 është (C1-C4)-alkil, R15 është hidrogjen, metil ose etil, në të cilin metil dhe etil mund të zëvendësohen nga 1 zëvendësues i zgjedhur nga grupi i fluorine, trifluorometil dhe ciklopropil, dhe kriprat, tretësit dhe tretësit e kriprave të saj.
4	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 ose 2 në të cilën R1 është hidrogjen, R2 është një grup i formulës ku * është vendndodhja e bashkëngjitjes tek atomi nitrogjen uracil, R5A është hidrogjen, R5B është hidrogjen, R6 është hidrogjen, R7 është hidrogjen, R8 është fluorine, klorine ose trifluorometil, R9 është fluorine, klorine, trifluorometil ose metil, R3 është një grup i formulës ku # është vendndodhja e bashkëngjitjes tek atomi nitrogjen uracil, E1 është CR11 në të cilin R11 është hidrogjen, E2 është N, G1 është C=O, G2 është CR16AR16B, NR17, O ose S, në të cilin R16A është hidrogjen, fluorine, metil ose hidroksil, R16B është hidrogjen, fluorine, metil ose trifluorometil, ose R16A dhe R16B së bashku me atomin karbon tek i cili ato janë lidhur formojnë një unazë ciklopropil, R17 është hidrogjen, (C1-C4)-alkil ose (C3-C5)-cikloalkil, në të cilin (C1-C4)-alkil mund të zëvendësohet nga 1 deri në 3 zëvendësues të zgjedhur në mënyrë të pavarur nga grupi i fluorine, trifluorometil, ciano, ciklopropil, ciklobutil, hidroksil, trifluorometoksi, metoksi, etoksi, azetidinil, oksetanil, tetrahidrofuranil dhe pirrolidinil, R24 është hidrogjen ose fluorine, R10 është (C1-C4)-alkil, R15 është hidrogjen, metil ose etil, në të cilin metil dhe etil mund të zëvendësohen nga 1 zëvendësues i zgjedhur nga gupi i fluorine, trifluorometil dhe ciklopropil, dhe kriprat, tretësit dhe tretësit e kriprave të saj.
5	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 që ka emrin sistematik 1-(1,3-dimetil-2-okso-2,3-dihidro- 1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidine-5-karboksilik acid (R enantiomer) dhe formulën strukturore
6	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 që ka emrin sistematik 1-(6-fluoro-1,3-dimetil-2-okso-2,3- dihidro-1H-benzimidazol-5-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidine-5-karboksilik acid (R enantiomer) dhe formulën strukturore
7	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 që ka emrin sistematik 1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3- benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidine-5- karboksilik acid (R enantiomer) dhe formulën strukturore
8	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 që ka emrin sistematik 2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)- 2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1-(1,3,3-trimetil-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1,2,3,4-tetrahidropirimidine-5-karboksilik acid (R enantiomer) dhe formulën strukturore
9	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 që ka emrin sistematik 1-(1’-metil-2’-okso-1’,2’-dihidrospiro[ciklopropane-1,3’-indol]-5’-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidine-5-karboksilik acid (R enantiomer) dhe formulën strukturore
10	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 që ka emrin sistematik 1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro-1,3- benzotiazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidine-5- karboksilik acid (R enantiomer) dhe formulën strukturore
11	Përbërja e formulës (I) sipas Pretendimit 1 që ka emrin sistematik etil 1-(3-metil-2-okso-2,3-dihidro- 1,3-benzoksazol-6-il)-2,4-diokso-3-[(1R)-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-1,2,3,4-tetrahidropirimidine-5-karboksilate (R enantiomer) dhe formulën strukturore
12	Procesi për përgatitjen e përbërjeve të formulës (I), në të cilin [A] një përbërje e formulës (II) në të cilën R1A është (C1-C4)-alkil, T1 është (C1-C4)-alkil, T2 është (C1-C4)-alkil, kundërvepron në një tretës inert, opsionalisht në praninë e një baze të përshtatshme, me një përbërje të formulës (III) H2N-R3 (III) në të cilën R3 është siç përcaktohet në Pretendimet 1 deri në 4 për të dhenë një përbërje të formulës (IV) në të cilën R1A dhe R3 janë secili siç përcaktohet më sipër, kjo kundërvepron pastaj në një tretës inert, në praninë e një baze të përshtatshme, me një përbërje të formulës (V) X1-R2 (V) në të cilën R2 është siç përcaktohet në Pretendimet 1 deri në 4 dhe X1 është hidroksil ose një grup largues i përshtatshëm, veçanërisht klorine, bromine ose iodine për të dhenë nje përbërje të formulës (I-1) në të cilën R1A, R2 dhe R3 janë secili siç përcaktohet më sipër, ose [B] një përbërje e formulës (VI) në të cilën R1A dhe T1 janë secili siç përcaktohet më sipër, dhe T3 është (C1-C4)-alkil konvertohet në një tretës inert ose tjetër pa tretës me një përbërje të formulës (III) në një përbërje të formulës (VII) në të cilën R1A, R3 dhe T3 janë secili siç përcaktohet më sipër, kjo kundërvepron më pas në një tretës inert me klorosulfonil isocianate për të dhenë një përbërje të formulës (IV) dhe kjo konvertohet më pas në mënyrë analoge tek procesi [A] në një përbërje të formulës (I-1), ose [C] një përbërje e formulës (VIII) në të cilën R2 është siç përcaktohet në Pretendimet 1 deri në 4 kundërvepron në një tretës inert me një përbërje të formulës (IX) në të cilën R1A dhe T1 janë secili siç përcaktohet më sipër dhe T5 është (C1-C4)-alkil dhe ciklizuar në praninë e një baze të përshtatshme për të dhenë një përbërje të formulës (X) në të cilën R1A dhe R2 janë secili siç përcaktohet më sipër, dhe kjo kundërvepron pastaj në një tretës inert, në praninë e një katalizatori të përshtatshëm dhe një baze të përshtatshme, me një përbërje të formulës (XI) në të cilën R3 është siç përcaktohet më sipër dhe T6 është hidrogjen, (C1-C4)-alkil, ose të dy radikalet T6 së bashku formojnë një urë -C(CH3)2-C(CH3)2- për të dhenë një përbërje të formulës (I-1), ose [D] një përbërje e formulës (I-1) hidrolizohet në një tretës inert në praninë e një acidi ose baze të përshtatshme për të dhenë një përbërje të formulës (I-2) në të cilën R2 dhe R3 janë secili siç përcaktohet në Pretendimet 1 deri në 4 dhe R1B është hidrogjen, çdo grupe mbrojtës shkëputen dhe/ose përbërjet e formulës (I-1) dhe (I-2), ku është e përshtatshme, konvertohen me (i) tretësit dhe/ose (ii) bazat ose acidet e përshtatshëm në tretës, kripra dhe/ose tretës të kriprave të saj.
13	Përbërja siç përcaktohet në çdonjërin prej Pretendimeve 1 deri në 11 për përdorim në trajtimin dhe/ose profilaksinë e sëmundjeve.
14	Përbërja siç përcaktohet në çdonjërin prej Pretendimeve 1 deri në 11 për përdorim në një metodë për trajtimin dhe/ose profilaksinë e infarktit, hipertensionit pulmonar, sëmundjes pulmonare obstruktive kronike, astmës, mosfunksionimit të veshkave, nefropatisë, çrregullimeve fibrotike të organeve të brendshme dhe fibrozës dermatologjike.
15	Medikamenti që përfshin një përbërje siç përcaktohet në çdonjërin prej Pretendimeve 1 deri në 11 në kombinim me një ose më shumë eksipientë farmaceutikisht të përshtatshëm jotoksik inert.
16	Medikamenti që përfshin një përbërje siç përcaktohet në çdonjërin prej Pretendimeve 1 deri në 11 në kombinim me një ose më shumë përbërës aktiv të mëtejshëm të zgjedhur nga grupi i përbërë prej antagonistë kalciumi, antagonistë angiotensin AII, frenues ACE, frenues vasopeptidazë, antagonistë endotelin, frenues renin, bllokues të receptorit alfa, bllokues të receptorit beta, antagonistë të receptorit mineralokortikoid,freneus rho-kinase, diuretikë, frenues kinase, frenues metaloproteazë matriksi, stimulues dhe aktivizues të frenuesve guanilate ciklazë dhe fosfodiesterazë të tretshëm.
17	Medikamenti sipas Pretendimit 15 ose 16 për përdorim në trajtimin dhe/ose profilaksinë e infarktit, hipertensionit pulmonar, sëmundjes pulmonare obstruktive kronike, astmës, mosfunksionimit të veshkave, nefropatisë, çrregullimeve fibrotike të organeve të brendshme dhe fibrozës dermatologjike.