1 Një proteinë lidhëse antigjeni, ku

(A)    proteina lidhëse antigjeni e lartpërmendur lidhet në mënyrë specifike tek PCSK9 e njeriut dhe është neutralizuese në atë që një tepricë e proteinës lidhëse antigjeni të lartpërmendur është në gjendje për të zvogëluar sasinë e PCSK9 të lidhur tek LDLR në një analizë lidhëse konkurruese in vitro, proteina lidhëse antigjeni e lartpërmendur që përfshin qoftë:

(i)

(a)    një kombinim të një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë të zgjedhur nga grupi i kombinimeve që përbëhet prej:

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 9 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 71;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 10 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 72;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 12 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 67;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 16 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 52;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 17 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 51;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 20 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 54;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 21 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 55;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 22 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 56;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 23, dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 49;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 24 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 57;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 26 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 50;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 30 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 64;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 31 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 62;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 33 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 65;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 35 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 79;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 36 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 80;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 37 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 76;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 38 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 77;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 39 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 78;

një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 40 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 83;

(ii)

     (a) një CDRH1 që përfshin SEQ ID NO: 308, një CDRH2 që përfshin SEQ ID NO: 175, dhe një CDRH3 që përfshin SEQ ID NO: 180; ose

     (b) një CDRH1 që përfshin SEQ ID NO: 368, një CDRH2 që përfshin SEQ ID NO: 175, dhe një CDRH3 që përfshin SEQ ID NO: 180;

     dhe

një CDRL1 që përfshin SEQ ID NO: 158, një CDRL2 që përfshin SEQ ID NO: 162, dhe një CDRL3 që përfshin SEQ ID NO: 395; ose

(iii) një CDRH1 që përfshin SEQ ID NO: 368, një CDRH2 që përfshin SEQ ID NO: 174, dhe një CDRH3 që përfshin SEQ ID NO: 180, dhe një CDRL1 që përfshin SEQ ID NO: 158, një CDRL2 që përfshin SEQ ID NO: 162, dhe një CDRL3 që përfshin SEQ ID NO: 164;

ose

(B)    proteina lidhëse antigjeni e lartpërmendur përfshin

një fushë të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që përfshin sekuencën amino acide të SEQ ID NO: 23, dhe një fushë të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që përfshin sekuencën amino acide të SEQ ID NO: 49.

1.       Proteina lidhëse antigjeni e Pretendimit 1(A)(i) që përfshin një kombinim të një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë, ku fusha e ndryshueshme e zinxhirit të lehtë dhe fusha e ndryshueshme e zinxhirit të rëndë janë zgjedhur nga grupi i kombinimeve që përbëhet prej: një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 10 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 72; një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 12 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 67; një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 17 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 51; një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 23, dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 49; një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 35 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka një sekuencë me të paktën 90% identitet me SEQ ID NO: 79; ku proteina lidhëse antigjeni lidhet në mënyrë specifike tek PCSK9.

1.       Proteina lidhëse antigjeni e Pretendimit 2, ku fusha e ndryshueshme e zinxhirit të lehtë dhe fusha e ndryshueshme e zinxhirit të rëndë janë zgjedhur nga grupi i kombinimeve që përbëhet prej: një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 10 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 72; një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 12 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 67; një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 17 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 51; një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 23, dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 49; një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 35 dhe një fushe të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që ka sekuencën e përcaktuar në SEQ ID NO: 79; ku proteina lidhëse antigjeni lidhet në mënyrë specifike tek PCSK9.

1.       Proteina lidhëse antigjeni e Pretendimit 1(A)(ii) që përfshin

një fushë të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që përfshin sekuencën amino acide të SEQ ID NO: 23, dhe një fushë të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që përfshin sekuencën amino acide të SEQ ID NO: 49.

1.       Proteina lidhëse antigjeni e Pretendimit 1(A)(iii) që përfshin një fushë të ndryshueshme të zinxhirit të lehtë që përfshin sekuencën amino acide të SEQ ID NO: 17, dhe një fushë të ndryshueshme të zinxhirit të rëndë që përfshin sekuencën amino acide të SEQ ID NO: 51.

1.       Proteina lidhëse antigjeni e secilit prej pretendimeve 1 deri në 5, që përfshin më tej:

(a) sekuencën e pandryshueshme të zinxhirit të lehtë të SEQ ID NO: 156;

(b) sekuencën e pandryshueshme të zinxhirit të lehtë të SEQ ID NO: 157;

(c) sekuencën e pandryshueshme të zinxhirit të rëndë të SEQ ID NO: 154; ose

(d) sekuencën e pandryshueshme të zinxhirit të rëndë të SEQ ID NO: 155.

1.       Proteina lidhëse antigjeni e secilit prej pretendimeve të mësipërm, ku antitrupi ose fragmenti i tij ose proteina lidhëse antigjeni ka të paktën njërën prej karakteristikave vijuese:

(a) lidhet tek një variant PCSK9 që ka një mutacion të pikës D374Y;

(b) është zgjedhur nga grupi i përbërë prej një antitrupi të njeriut, një antitrupi të humanizuar, antitrupi kimerik, një antitrupi monoklonal, një antitrupi multispecifik, një antitrupi rekombinant, një fragmenti antitrupi antigjen-lidhës, një antitrupi zinxhiri të vetëm, një diabodi, një fragmenti Fab, një fragmenti F(ab)₂, një antitrupi IgG1, një antitrupi IgG2, një antitrupi IgG3, dhe një antitrupi IgG4;

(c) lidhet tek PCSK9 me një K_d që është më e vogël se 1 nM, është më e vogël se 100 pM, është më e vogël se 10 pM, ose është më pak se 5 pM; ose

(d) mund të bllokojë lidhjen e D374Y PCSK9 tek LDLR me një IC₅₀ prej më pak se 200 pM.

1.       Një acid nucleik që kodon proteinën lidhëse antigjeni e secilit prej pretendimeve të mësipërm.

1.       Një metodë e bërjes së proteinës lidhëse antigjeni të secilit prej pretendimeve 1-7, që përfshin hapin e përgatitjes së proteinës lidhëse antigjeni të lartpërmendur nga një qelizë bartëse që sekreton proteinën lidhëse antigjeni të lartpërmendur.

1.       Metoda e Pretendimit  9, ku qeliza bartëse është zgjedhur nga grupi që përbëhet prej qelizave të vezores së brejtësit Chinese (CHO), qelizave HeLa, qelizave të veshkës së brejtësit të bogël (BHK), qelizës të veshkës së majmunit (COS), qelizave të karcinomës hepatoqelizore të njeriut, dhe qelizave 293 të veshkës epiteliale të njeriut.

1Një kompozim farmaceutik që përfshin të paktën një proteinë lidhëse antigjeni sipas secilit prej pretendimeve 1 deri në 7 dhe një eksipient farmaceutikisht të pranueshëm.

1Kompozimi farmaceutik i Pretendimit 11, ku kompozimi farmaceutik është administruar më përpara, në një kohë me, ose më pas me, administrimin e të paktën një agjenti terapeutik tjetër, ku opsionalisht agjenti terapeutik tjetër është një statin.

1.       Një set për trajtimin e çrregullimeve të lidhura me kolesterolin që përfshin kompozimin e pretendimeve 11 ose 12.

1.       Proteina lidhëse antigjeni e secilit prej pretendimeve 1 deri në 7 për përdorim në trajtimin ose parandalimin e një gjendjeje të shoqëruar me nivele të larta të kolesterolit serum në një subjekt.

1.       Proteina lidhëse antigjeni për përdorim e Pretendimit 14, ku the gjendja është zgjedhur nga hiperkolesterolemia, sëmundja kardiovaskulare, sindroma metabolike, diabeti, goditja, dhe dislipidemia.