Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
5807
2016.06.29
Status
PA Patentë e grantuar
(180) Data e mbarimit të afatit
2032.10.03
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2016/166
2016.04.13
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2016.07.19
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
12766991.9
2012.10.03
Status
PA Patentë e grantuar
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP2763992
2016.04.06
(30) Detajet e Prioritetit
| Kodi | ID e prioritetit |
|---|---|
| EP | 11183678 |
| US | 201161543611 |
| EP | 11183692 |
| EP | 11183679 |
| EP | 11183681 |
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(71/73) Aplikanti
| Aplikanti | Adresa |
|---|---|
| OGEDA S.A | Rue Adriene Bolland, 47 6041 Gosselies |
(72) Shpikës
| Emri | Adresa |
|---|---|
| EL BOUSMAQUI, Mohamed | 11 rue Marcel Cachin, F-59300 Aulnoy-lez-Valenciennes , FR |
| ROY, Marie-Odile | 233 rue de Charenton, F-75012 Paris , FR |
| DUTHEUIL, Guillaume | Rue Joseph Debehogne 19, B-5020 Vedrin , BE |
| BATT, Frédéric | 77 rue Chevreul, F-69007 Lyon , FR |
| FRASER, Graeme | Rue Bois des Conins 19A, B-1470 Bousval , BE |
| HOVEYEDA, Hamid | Rue Berkendael 124, B-1050 Bruxelles , BE |
(74) Emri i Përfaqësuesit
| Emri | Adresa |
|---|---|
| Ardit Loloçi | Rr. Asim Vokshi, Nr.137,Tirane , AL |
| Ardit Loloçi | Rr. Asim Vokshi, Nr.137,Tirane , AL |
(54) Titull
KIRAL I RI N-ACIL-5,6,7,(8-I ZEVENDESUAR)-TETRAHIDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PIRAZINA SI ANTAGONIST RECEPTOR NK-3 PERZGJEDHES, PERBERES FARMACEUTIK, DHE METODAT PER PERDORIM NE CRREGULLIMET E RECEPTOR NK-3 TE NDERMJETESUAR
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
| Pretendim | Përshkrim |
|---|---|
| 1 | Një përbërës i formulës I: dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1është tiofen-2-il i pazëvendësuar, fenil i pazëvendësueshëm, ose 4-flurofenil; R1është H ose metil; Ar2është e Formulës së përgjithshme (I), (ii) ose (iii): ku R2është C1-C4 alkil i drejtë ose i degëzuar, C1-c2 haloalkil, C2-C3 alkenil i drejtë ose i degëzuar, C3-C4 cikloalkil ose di(C1-C2 alkil)amino; X1është N ose C-R6 ku R6është H, fluoro ose C1-C2 alkil; X2është O ose S; X3është N, ose X3është CH sipas kushteve qëX1është N dhe X2është N-R7 ku R7ështëC1-C3 alkil ose ciklopropil i drejtë ose i degëzuar; R3është C1-C4 alkil i drejtë ose i degëzuar ose C3-C4 cikloalkil; X4është N ose C-R8ku R8është H ose C1-C2 alkil; X5është O ose S; X6është N, ose X6është CH sipas kushteve qëX4është N dhe X5ështëN-R9ku R9është C1-C3 alkil ose cikopropil i drejtë ose i degëzuar; R4është halo, ciano, metil, ose hidroksil; R5është H ose halo; me kushtin se kur Ar2është i Formulës (iii), atëhere R1është metil; dhe përbërësi i Formulës I nuk është (3-(2-isobutiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanon; [1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanon; (8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanon. |
| 2 | Përbërësi i Pretendimit 1 që ka Formulën I’: dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1është tiofen-2-il i pazëvendësuar, fenil i pazëvendësueshëm, ose 4-flurofenil; R1është H ose metil; R2është C1-C4 alkil i drejtë ose i degëzuar, C1-C2 haloalkil, C2-C3 alkenil i drejtë ose i degëzuar, C3-C4 cikloalkil ose di(C1-C2 alkil)amino; X1është N ose C-R6 ku R6 është H, fluoro ose C1-C2 alkil; X2është O ose S; X3është N, ose X3është CH sipas kushteve qëX1është N dhe X2është N-R7 ku R7është C1-C3 alkil ose ciklopropil i drejtë ose i degëzuar. |
| 3 | Përbërësi i Pretendimit 1 ose Pretendimit 2 që ka Formulën I’ 1 dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1, R1, R2, X1 dhe X2 janë sic përcaktohet më sipër në Pretendimin 1. |
| 4 | Përbërësi i Pretendimit 3 të zgjedhur nga Formula I’a dhe I’b dhe tretësit farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1, R2, X1dhe X2 janë sic përcaktohen në Pretendimin 1. |
| 5 | Përbërësi i Pretendimit 3 të zgjedhur nga Formula I’c, I’d dhe tretësit farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku R1, R2, X1 dhe X2 janë sic përcaktohen në Pretendimin 1. |
| 6 | Përbërësi sipas Pretendimit 3 të zgjedhur nga Formula I’e, I’f dhe tretësit farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1, R1, R2dhe R6 janë sic përcaktohen në Pretendimin 1. |
| 7 | Përbërësi i Pretendimit 6 të zgjedhur nga Formula I’e-1, I’e-2, I’f-1, I’f-2 dhe tretësit farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku R1, R2dhe R6 janë sic përcaktohen në Pretendimin 1. |
| 8 | Përbërësi i Pretendimit 7 që ka Formulën I’e-3 dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku R2është sic përcaktohet tek Pretendimi 1. |
| 9 | Përbërësi i Pretendimit 7 që ka Formulën I’f-3 dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku R2është sic përcaktohet tek Pretendimi 1. |
| 10 | Përbërësi i ndonjë nga Pretendimet 1 deri 3 që ka Formulën I’g, I’h dhe I’i dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1, R1, R2 dhe R7 janë sic përcaktohen në Pretendimin 1. |
| 11 | Përbërësi i Pretendimit 1 që ka Formulën I”: dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1është tiofen-2-il i pazëvendësuar, fenil i pazëvendësueshëm, ose 4-flurofenil; R1është H ose metil; R3është C1-C4 alkil i drejtë ose i degëzuar ose C3-C4 cikloalkil; X4është N ose C-R8 ku R8është H ose C1-C2 alkil; X5është O ose S; X6është N, ose X6është CH sipas kushteve qëX4është N dhe X5është N-R9 ku R9është C1-C3 alkil ose cikopropil i drejtë ose i degëzuar. |
| 12 | Përbërësi i pretendimit 11 të zgjedhur nga Formula I”a, I”b dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1, R3, X4, X5dhe X6 janë sic përcaktohen në pretendimin 1. |
| 13 | Përbërësi i pretendimit 11 të zgjedhur nga Formula I”c, I”d dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku R1, R3, X4, X5dhe X6 janë sic përcaktohen në pretendimin 1. |
| 14 | Përbërësi i pretendimit 11 të zgjedhur nga Formula I”e, I”f, I”g, I”h dhe I”i dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1, R1, R3, R8 dhe R9 janë sic përcaktohen në pretendimin 1. |
| 15 | Përbërësi i pretendimit 14 të zgjedhur nga Formula I”e-1, I”f-1, I”g-1, I”h-1, I”i-1, I”e-2, I”f-2, I”g-2, I”h-2 dhe I”i-2 dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku R1, R3, R8 dhe R9 janë sic përcaktohen në pretendimin 1. |
| 16 | Përbërësi i Pretendimit 1 që ka Formulën I”’: dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku Ar1është tiofen-2-il i pazëvendësuar, fenil i pazëvendësueshëm, ose 4-flurofenil; R4është halo, ciano, metil, ose hidroksil; R5është H ose halo. |
| 17 | Përbërësi i Pretendimit 16 të zgjedhur nga Formula I”’a dhe I”’b dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre, ku R4 dhe R5 janë sic përcaktohen në Pretendimin 1. |
| 18 | Përbërësi i Pretendimit 1 të zgjedhur nga grupi që konsiston në: 1 (R)-(8-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 2 (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)metanone 3 (3-(2-metiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 4 (4-(tiofen-2-il)fenil)(3-(2-(trifluorometil)tiazol-4-il)- 5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 5 (R)-(3-(2-etiltiazol-4-il)-8-metil-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 6 (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-etiltiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 7 (R)-(8-metil-3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 8 (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 9 (4-(tiofen-2-il)fenil)(3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 10 [1,1’-bifenil]-4-il(3-(2-viniltiazol-4-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 11 (R)-(8-metil-3-(2-metiloksazol-4-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 12 (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(2-metiloksazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)metanone 13 (R)-(3-(2-isopropiloksazol-4-il)-8-metil-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 14 (3-(2-isopropiloksazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 15 (R)-(3-(2-ciclopropiloksazol-4-il)-8-metil-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 16 (R)-(3-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-8-metil-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 17 (R)-(3-(2-(dimetilamino)tiazol-4-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 18 (3-(2-isopropiltiazol-4-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 19 (R)-(8-metil-3-(4-metiltiazol-2-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 20 (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(4-metiltiazol-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7(8H)-il)metanone 21 [1,1’-bifenil]-4-il(3-(4-metiltiazol-2-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 22 (R)-(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-8-metil-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 23 (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-1)fenil)metanone 24 (R)-(8-metil-3-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 25 (R)-(3-(3-isopropil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 26 (R)-(8-metil-3-(4-metiloksazol-2-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 27 (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(4-metiloksazol-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 28 (R)-(3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 29 (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 30 (R)-(8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 31 (R)-(3-(6-hidroksipiridin-2-il)-8-metil-5,6- dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)(4-(tiofen-2-il)fenil)metanone 32 (R)-[1,1’-bifenil]-4-il(3-(6-hidroksipiridin-2-il)-8-metil-5,6-dihidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metanone 33 (R)-6-(8-metil-7-(4-(tiofen-2-il)benzoil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)picolinonitrile dhe tretësi farmaceutikisht i pranueshëm i tyre. |
| 19 | Një përbërës farmaceutik që përmban një përbërës sipas ndonjë nga Pretendimet 1 deri 18 ose një tretës farmaceutikisht të pranueshëm të tyre dhe të paktën një tranportues, diluent, ekzipient dhe/ose ndihmës farmaceutikisht të pranueshëm. |
| 20 | Medikament që përmban një përbërës sipas ndonjë nga Pretendimet 1 deri 18 ose një tretës farmaceutikisht të pranueshëm. |
| 21 | Një përbërës sipas ndonjë nga Pretendimet 1 deri 18 ose një tretës farmaceutikisht i pranueshëm për përdorim në trajtimin dhe/ose frenimin e depresionit, ankthit, psikozës, skizofrenisë, crregullimit psikotik, crregullimit bipolar, crregullimeve njohëse, sëmundja Parkinsonit, sëmundja Alzaimerit, crregullimi hiperaktiv i mungesës së përqëndrimit (ADHD), dhimbje, konvulsione, obezitet, sëmundje inflamatore që përfshin sindromën e irritimit të zorrës dhe crregullime inflamatore të zorrës, emesis, para-eklampsia, sëmundje që lidhen me kanalet e ajrimit që përfshin sëmundje pulmonare penguese kronike, astmë, hiper reagimi i rrugës ajrore, shtrëngimi bronkopulmonare dhe kolla, crregullime riprodhimi, sëmundje varrësie-hormonale të seksit dhe kontraceptimi duke përfshirë por pa u kufizuar në hiperplasi të prostatit beninje (BHP), hiperplasi prostate, karkinomë prostatës metastatike, kanceri testikular, kanceri i gjirit, kanceri i vezoreve, pucrra fytyre të varura të androgjenit, modeli i rrënies së flokëve mashkullor, endometrioza, pubertet jonormal, fibroza e mitrës, tumori fibroid i mitrës, kancer i varur-hormonal, hiperandogjenizëm, hirsutizmi, virilizimi, sindroma vezores pilicistik (PCOS), sëmundje disforike paramenstruale (PMDD), sindroma HAIR-AN (hiperandrogjenizëm, nigrikane insulin akanthosëz dhe rezistuese), hiperthekozë vezoreve (HAIR-AN me hiperplasi e qelizave të luteinizuara theka në stromën e vezoreve), manifestime të tjera të përqëndrimeve të larta të androgjenit intravezor (p.sh. ndalimi qelbëzimit folikular, atresia, anovulacion, dismenorhea, gjakosja e mitrës jofunksionale, varfëri), tumori i prodhimit – androgjen ((tumori verilizues adrenal ose i vezoreve), menorhagia dhe adenomiosis. |
| 22 | Një përbërës sipas ndonjë nga Pretendimet 1 deri 18 ose një tretës farmaceutikisht i pranueshëm i tyre për përdorim në shtypjen e fryrjes-LH në konceptimin e asistuar tek një pacient. |
| 23 | Një përbërës sipas ndonjë nga pretendimet 1 deri 18 ose një tretës farmaceutikisht i pranueshëm i tyre për përdorim në shkaktimin e tredhjes tek meshkujt dhe frenimin e makinës së seksit tek meshkujt. |
| 24 | Një proces për përgatitjen e përbërësit 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin të Formulës II ose një kripë ose tretësi i tyr, ku linja solide me një yll tregon se enantiomeret individuale janë destinuar, duke përjashtuar përzierësit racemik të tyre; R1është C1-C4 alkil ose C3-C4 cikloalkil i drejtë ose i degëzuar, secili prej grupeve alkil ose cikloalkil gjëndet opsionalisht i zëvendësueshëm nga një ose më shumë grup(e) të zgjedhur nga halo ose esterë; dhe Ar2është një grup aril ose heteroaril 5- deri 6-anëtarësh, secili nga grupet aril, ose heteroaril gjëndet opsinalisht i zëvendësuar nga një ose më shumë grup(e) të zgjedhur nga halo, haloalkil, cikloalkil, heteroalkil, heterociklil, aril, heteroaril, hidroksil, alkoksi, alkilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilalkil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, arilsulfonilalkil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, i bashkuar me grupin aril ose heteroaril mund që një ose më shumë gjysmë cikloalkil, aril, heterociklil ose heteroaril, secili nga zëvendësuesit e përmendur gjëndet opsionalisht i zëvendësuar nga një ose më shumë zëvendësues(a) të tjerë të zgjedhur nga halo, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi; procesi i përmendur përmban hapat vijues: a) reaksioni i përbërësit të Formulës A ku vija solie me një yll tregon se enantiomeret individuale janë destinuar, duke përjashtuar përzierësit racemik të tyre; R1’është sic përcaktohet në lidhje me Formulën II; me një reagent që rezulton në një grup mbrojtës N-sp3 (PG) në nitrogjenin amine të përbërësit të Formulës A, në prezencë të agjentit reduktues për marrë një përbërës të Formulës C b) duke konvertuar përbërësin e Formulës C me njëkrip oksonium tri(C1-C2 alkil) në mënyrë që të marrim një përbërës tëFormulës D ku vija solide me një yll tregon se enantimoret individuale janë disponuar, duke përjashtuar përzierësit racemik të tyre, R1është sic përcaktohet në lidhje me Formulën II, PG është sic përcaktohet në lidhje me Formulën C, dhe R10është C1-C2 alkil,në prani të një baze; c) duke reaguar përbërësin e Formulës D me një përbërës të Formulës E ose një tretës ose kripe e tyre, ku Ar2’është sic përcaktohet në lidhje me Formulën II; në mënyrë që të marrë një përbërës të Formulës F ku vija solide me një yll tregon se enantiomeret individuale janë destinuar, duke përjashtuar përizerësit racemik të tyre, R1’është përcaktuar në lidhje me Formulën II, PGështë sic përcaktohet në lidhje me Formulën C, dhe Ar2’është sic përcaktohet në lidhje me Formulën E; dhe d) duke mosbrojtur përbërësin e Formulës F me një reagent mosmbrojtës të përshtatshëm për të përballuar përbërësin e Formulës II ose një ose tretës të tyre. |
| 25 | Procesi i pretendimit 24, ku hapat a) deri d) janë si në vijim: a) duke reaguar një përbërës të Formulës A ku vija solide me një yll tregon se enantiomeret individuale janë destinuar, duke përjashtuar përzierësin racemik të tyre, dhe R1’është sic përcaktohet në pretendimin 24; me një reagent që rezulton në një grup mbrojtës N-sp3 tek nitrogjeni amine i përbërësit të formulës A të Formulës B1 dhe Formulës B2 ku R12, R12’, R13, R13’ dhe R14 janë H, ose R14është metoksi dhe R12, R12’, R13 dhe R13’ janë H, ose R12 dhe R14 janë metoksi dhe R12’, R13dhe R13’ janë H, ose R12, R12’ dhe R14 janë metoksi dhe R13 dhe R13’ janë H, X është Cl, Br, I, OMs, Ots, Otf, ose nëpërmjet alkilizimit direkt të nitrogjen amine kur përbërësi i Formuës B2 është përdorur, ose në prani të një agjenti reduktues kur një përbërës i Formulës B 1 është përdorur për të marrë në mënyrë së fundmi një përbërës të Formulës C-1 ku vija solide me një yll tregon se enantiomeret individuale janë destinuar, duke përjashtuar përzierësit racemik të tyre, dhe R1’, R12, R13dhe R14 janë sic përcaktohet më sipër; b) duke konvertuar përbërësin e Formulës C-1 me nje kripë oksonium tri(C1-C2alkil) (reagent i llojit-Meerwein), ose (C1-C2)alkilsulfat, ose (C1-C2)kloroformat, ose përdorimi i PCL5/POCl3/(C1-C2)hidroksialkil në mënyrë që të marrë një përbërës të Formulës D-1 ku vija solide me një yll tregon se enantiomeret individuale janë disponuar, duke përjashtuar përzierësit racemik të tyre, dhe R1’, R12, R13, R13’dhe R14 janë sic përcaktohet më sipër dhe R10është C1-C2 alkil, në prani të një baze; c) duke reaguar përbërësin e Formulës D-1 me një përbërës të Formulës E ose një kripë ose tretësi i tyre, ku Ar2është përcaktuar si më sipër në lidhje me Formulën II; nëëmënyrë që të marrë një përbërës të Formulës F-1 ku vija solide me një yll tregon se enantiomeret induviduale jane disponuar, duke përjashtuar përzierësit racemik, dhe R1’, R12, R12’, R13, R13’, R14 dhe Ar2 janë sic përcaktohet më sipër; dhe d) doke mosmbrojtur përbërësin e Formulës F-1 me një reagent mosmbrojtës për të përballuar një përbërës të Formulës II ose një kripë ose tretës të tyre. |
| 26 | Procesi i pretendimit 25, ku R12 dhe R14 janë metoksi dhe R12’, R13 dhe R13’ janë H, R12, R12’dhe R14 janë metoksi dhe R13 dhe R13’ janë H. |
| 27 | Procesi i ndonjë nga pretendimet 24 deri 26, ku baza në hapin b) është zgjedhur nga grupi që konsiston në karbonat sodium, bikarbonat sodium, karbonat kalium, karbonat ceziumi. |
| 28 | Procesi i ndonjë nga pretendimet 24 deri 27, ku Ar2’është një grup heteroaril 5- deri 6 anëtarësh i zgjedhur nga grupi që konsiston në unazat (i), (ii) dhe (iii) ku X1është N ose C-R6 ku R6është H, fluoro ose metil; X2është O ose S; X3është N, ose X3është CH sipas kushteve qëX1është N dhe X2është N-R7 ku R7është alkil ose ciklopropil C1-C3 i drejtë ose i dëgëzuar; R2’ështëC1-C4 alkil i drejtë ose i degëzuar, C1-C2 haloalkil, C2-C3 alkenil i drejtë ose i degëzuar, C3-C4 aikloalkil, di(C1-C2 alkil)amino, fenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil ose N-morfolinil; X4është N ose C-R8 ku R8është H ose C1-C2 alkil; X5është O ose S; X6është N ose X6është CH sipas kushteve qëX4është N dhe X5është N-R9 ku R9është C1-C2 alkil ose C3 alkil ose C3 cikloalkil, ose X4është N, X5është N-R9 ku R9është metil dhe X6është CH; R3’është C1-C4 alkil i drejtë ose i degëzuar, C1-C2 haloalkil, C2-C3 alkenil i drejtë ose i degëzuar, C3-C4 cikloalkil, di(C1-C2 alkil)amino, fenil, 4-fluorofenil, 2,4-difluorofenil ose N-morfolinil; R4’është ciano, C1-C2 alkil ose hidroksil. |
| 29 | Procesi i ndonjë nga pretendimet 24 deri 28, ku R1’është C1-C2 alkil i zëvendësuar opsionalisht nga një grup ester. |
| 30 | Një përbërës i Formulës D ose një kripë ose tretës i tyre, ku ku vija solide me një yll tregon se enantiomeret individuale janë disponuar, duke përjashtuar përzierësit e tyre, R1’është C1-C4 alkil i drejtë ose i degëzuar ose C3-C4 cikloalkil, secili nga grupet alkil ose cikloalkil të përmendur gjëndet opsionalisht i zëvendësuar nga një ose më shumë grup(e) të zgjedhur nga halo ose esterë; PGështë grup mbrojtës N-sp3 i cili është grup benzil i zëvendësuar opsionalisht nga një ose më shumë grupe dhurues elektron nga alkool, alkoksi, amino, dhe alkil, dhe R10është C1-C2 alkil. |
| 31 | Përbërësi i pretendimit 30 që ka Formulën D-1 ose një kripë ose tretës i tyre, ku vija solide me një yll tregon se enantiomeret individuale janë disponuar, duke përjashtuar përzierësit racemik të tyre; R12, R12’, R13, R13’ dhe R14 janë H, ose R14është metoksi dhe R12, R12’, R13 dhe R13’janë H, ose R12 dhe R14 janë metoksi dhe R12’, R13dhe R13’janë H, ose R12, R12’dhe R14 janë metoksi dhe R13dhe R13’janë H; dhe R1’ dhe R10 janë sic përcaktohet në pretendimin 30. |
| 32 | Përbërësi i pretendimit 30 ose 31, ku R1’është C1-C2 alkil i zëvendësuar opsionalisht nga një grup ester. |
| 33 | Përbërësi i ndonjë nga pretendimet 30 deri 31 ku gjëndet (R)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-etoksi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazine ose (S)-1-(2,4-dimetoksibenzil)-5-etoksi-6-metil-1,2,3,6-tetrahidropirazine. |
| 34 | Përbërësi i Formulës III ose kripërat ose tretësit e tyre, ku vija solide me një yll tregon se enantiomeret individuale janë disponuar, duke përjashtuar përzierësit racemik të tyre R1’është C1-C4 alkil i drejtë ose i degëzuar ose C3-C4 cikloalkil, secili nga grupe alkil ose cikloalkil gjëndet opsionalisht i zëvendësuar nga një ose më shumë grup(e) të zgjedhur nga halo ose esterë; Ar2është një grup aril ose heteroaril 5- ose 6 anëtarësh, secili nga grupet aril, ose heteroaril gjëndet opsionalisht i zëvendësuar nga një ose më shumë grup(e) të zgjedhur nga halo, alkil, haloalkil, cicloalkil, heteroalkil, heterociclil, aril, heteroaril, hidroxil, alkoxi, alkilamino, karbamoil, alkilkarbamoil, karbamoilalkil, karbamoilamino, alkilkarbamoilamino, alkilsulfonil, haloalkilsulfonil, arilsulfonilalkil, sulfamoil, alkilsulfamoil, alkilsulfonilamino, haloalkilsulfonilamino, ose të bashkuar tek grupi aril ose heteroaril mund të jenë një ose më shumë gjysëm cikloalkil, aril, heterociklil ose heteroaril, secili nga zëvendësuesit e përmendur gjënden opsionalisht të zëvendësuar nga një ose më shumë zëvendësues(a) të tjerë të zgjedhur nga halo, alkil, haloalkil, alkoksi, haloalkoksi; dhe R1është H ose një grup mbrojtës N-sp3 i cili është benzil grup opsionalisht i zëvendësueshëm nga një ose më shumë grup dhurues elektronesh nga alkool, alkoksi, amino, dhe alkil; me kushtin që përbërës i Formulës III nuk është - (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-feniltiazole hidrokloride, - (R)-8-metil-3-(piudin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine kripë dihidrokloride, - (R)-2-(4-klorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole kripë hidrokloride, - (R)-2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole kripë hidrokloride, - (S)-8-metil-3-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]tuazolo[4,3-a]pirazine, - (S)-2-(4-fluorofenil)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole, - (S)-4-(4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-il)morfoline. |
| 35 | Përbërësi i pretendimit 34 ose një kripë ose tretës i tyre, ku R11ëshë H ose R12, R12’, R13, R13’ dhe R14 janë H, ose R14është metoksi dhe R12, R12’, R13 dhe R13’janë H, ose R12 dhe R14 janë metoksi dhe R12’, R13dhe R13’ janë H, ose R12, R12’dhe R14 janë metoksi dhe R13 dhe R13’ janë H; dhe R1’ dhe Ar2 janë sic përcaktohet në pretendimin 34. |
| 36 | Përbërësi i pretendimit 34 ose 35, ku R1’ështëC1-C2 alkil opsionalisht i zëvendësuar nga një grup ester. |
| 37 | Përbërësi i ndonjë nga pretendimet 34 deri 36 të zgjedhur nga grupi që konsiston në Nr. Përbër. Struktura Emri kimik 1 (R)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 2 (S)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 3 (R)-2-etil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 4 (S)-2-etil-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 5 (R)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-viniltiazole 6 (S)-4-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-viniltiazole 7 (R)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 8 (S)-2-metil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 9 (R)-2-isopropil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 10 (S)-2-isopropil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 11 (R)-2-ciclopropil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 12 (S)-2-ciclopropil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 13 (R)-2,5-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 14 (S)-2,5-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 15 (R)-N,N-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-amine 16 (S)-N,N-dimetil-4-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazol-2-amine 17 (R)-4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 18 (S)-4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 19 (R)-4,5-dimetil-2-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 20 (S)-4,5-dimetil-2-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)tiazole 21 (R)-3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-oksadiazole 22 (S)-3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-oksadiazole 23 (R)-3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazole 24 (S)-3-metil-5-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazole 25 (R)-3-isopropil-5-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazole 26 (S)-3-isopropil-5-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-1,2,4-tiadiazole 27 (R)-4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 28 (S)-4-metil-2-(8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 29 (R)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine 30 (S)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine 31 (R)-8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine 32 (S)-8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine 33 (R)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-ol 34 (S)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-ol 35 (R)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)pikolinonitrile 36 (S)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)pikolinonitrile 37 (R)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-metiltiazole 38 (S)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-metiltiazole 39 (R)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-etiltiazole 40 (S)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-etiltiazole 41 (R)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-viniltiazole 42 (S)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-viniltiazole 43 (R)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-metiloksazole 44 (S)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-metiloksazole 45 (R)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2- isopropiloksazole 46 (S)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2- isopropiloksazole 47 (R)-2-ciklopropil-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 48 (S)-2-ciklopropil-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)oksazole 49 (R)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2,5- dimetiltiazole 50 (S)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2,5- dimetiltiazole 51 (R)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-N,Ndimetiltiazol-2-amine 52 (S)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-N,Ndimetiltiazol-2-amine 53 (R)-2-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4-metiltiazole 54 (S)-2-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4-metiltiazole 55 (R)-2-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4,5- dimetiltiazole 56 (S)-2-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4,5- dimetiltiazole 57 (R)-5-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-oksadiazole 58 (S)-5-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-oksadiazole 59 (R)-5-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-tiadiazole 60 (S)-5-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-metil-1,2,4-tiadiazole 61 (R)-5-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-isopropil-1,2,4-tiadiazole 62 (S)-5-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-3-isopropil-1,2,4-tiadiazole 63 (R)-2-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4-metiloksazole 64 (S)-2-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-4-metiloksazole 65 (R)-7-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine 66 (S)-7-(2,4-dimetoksibenzil)-3-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine 67 (R)-7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine 68 (S)-7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-3-(6-metilpiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazine 69 (R)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-ol compound ëit 1-etil-2,4-dimetoksibenzene (1:1) 70 (S)-6-(8-metil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)piridin-2-ol compound ëit 1-etil-2,4-dimetoksibenzene (1:1) 71 (R)-6-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)pikolinonitrile 72 (S)-6-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)pikolinonitrile 73 (R)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-(4- fluorofenil)tiazole 74 (S)-4-(7-(2,4-dimetoksibenzil)-8-metil-5,6,7,8- tetrahidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-3-il)-2-(4- fluorofenil)tiazole |
| 38 | Përdorimi i përbërësit sipas ndonjë nga pretendimet 30 deri 37 ose një kripë ose tretësi i tyre për sintezën e një ingredienti farmaceutikisht aktiv. |