Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

5922 2016.09.05

Status

Regjistruar

(180) Data e mbarimit të afatit

2032.02.02

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2016/153 2016.04.07

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2016.09.21

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

12704985.6 2012.02.02

Status

Regjistruar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP2670752 2016.03.16

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
US	201161495538
US	201161438685
US	201161440987

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
Vertex Pharmaceuticals Incorporated	50 Northern Avenue, Boston, MA 02210

(72) Shpikës

Emri	Adresa
HADIDA RUAH, Sara, S.	2356 Torrey Pines Road, No. 16, La Jolla CA 92037 , US
KALLEL, Edward, Adam	10160 Boulder Knolls Drive, Escondido CA 92026 , US
MILLER, Mark, Thomas	5075 La Jolla Boulevard 9, San Diego CA 92109 , US
ARUMUGAM, Vijayalaksmi	506 Camino De La Paz, San Marcos CA 92078 , US
MCCARTNEY, Jason	2212 Carol View Drive Apt. 114, Cardiff By The Sea CA 92007 , US
ANDERSON, Corey	7565 Charmant Drive, Unit 502, San Diego CA 92122 , US
GROOTENHUIS, Peter, Diederik Jan	4801 Riding Ridge Road, San Diego CA 92130 , US
JIANG, Licong	8305 Stage Coach Place, San Diego CA 92129 , US

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Krenar LOLOÇI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, pall.1/1, Kati II, Tirane, Shqiperi , Tiranë , AL
Krenar LOLOÇI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, pall.1/1, Kati II, Tirane, Shqiperi , Tiranë , AL

(54) Titull

AMIDE PIPERIDINE PIRROLOPIRAZINE-SPIROCIKLIKE SI MODULATORË TË KANALEVE TË JONIT

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
1	Një përbërje e formulës I: ose një kripë farmaceutikisht e pranueshme e saj, ku, në mënyrë të pavarur për çdo rast: R1 është H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, halo, CN, NR8SO2R8, SO2R8, SR8, SOR8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, heterocikloalkil, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2 ose NR8, ose dy R1 të marrë së bashku formojnë një grup okso, ose një unazë cikloalkil të shkrirë me 3 deri në 7 elementë, ose një unazë spirociklik me 3 deri në 7 elementë; R2 është H, C1-C8 alkil, halo, C1-C8 haloalkil, CN, OH, SO2R8, SR8, SOR8, COR8, CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, CHF2, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, CF2, ose NR8; R3 është H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, CO2R8, COR8, COH, CON(R8)2, CF3, CH2CF3, CH2CHF2, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CHF2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2 ose NR8; R4 është H, C1-C8 alkil, halo, C3-C8 cikloalkil, ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen nga O, CO, S, SO, SO2, ose NR8, ose 2 R4 të marrë së bashku formojnë një unazë cikloalkil me 3 deri në 7 elementë të shkrirë; R8 është H, C1-C8 alkil, CF3, C3-C8 cikloalkil, fluoroalkil, aril, heteroaril, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2 ose NR, ose 2 R8 të marrë së bashku me atomet tek të cilët ato janë bashkëngjitur formojnë një unazë; R9 është H, CF3, CO2R, OH, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil, N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, halo, ose SO2R; R është H, C1-C8 alkil, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, ose heterocikloalkil; A është një aril, heteroaril ose heterociklik opsionalisht i zëvendësueshëm; m është një numër i plotë nga 0 deri në 4 gjithëpërfshirës; n është një numër i plotë nga 0 deri në 3 gjithëpërfshirës; dhe o është një numër i plotë nga 0 deri në 4 gjithëpërfshirës.
2	Përbërja e pretendimit 1, ku, në mënyrë të pavarur për çdo rast: R1 është H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, halo, CN, NR8SO2R8, SO2R8, SR8, SOR8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, heterocikloalkil, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2 ose NR8, ose dy R1 të marrë së bashku formojnë një grup okso, ose një unazë cikloalkil të shkrirë me 3 deri në 7 elementë, ose një unazë spirociklik me 3 deri në 7 elementë; R2 është H, C1-C6 alkil, C1-C6 haloalkil, CN, OH, SO2R8, SR8, SOR8, CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, CHF2, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, CF2, ose NR8; R3 është H, C1-C6 alkil, C3-C8 cikloalkil, CO2R8, COR8, COH, CON(R8)2, CF3, CH2CF3, CH2CHF2, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2 ose NR8; R4 është H, C1-C6 alkil, halo, C3-C8 cikloalkil, ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR8, ose 2 R4 të marrë së bashku formojnë një unazë cikloalkil me 3 deri në 7 elementë të shkrirë; R8 është H, C1-C6 alkil, CF3, C3-C8 cikloalkil, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2 ose NR, ose 2 R8 të marrë së bashku me atomet tek të cilët ato janë bashkëngjitur formojnë një unazë; R9 është H, CF3, CO2R, OH, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil, N(R)2, NRCOR, CON(R)2, CN, ose SO2R; R është H, C1-C6 alkil, aril, heteroaril, C3-C8 cikloalkil, ose heterocikloalkil; A është një aril, heteroaril ose heterociklik opsionalisht i zëvendësueshëm; m është një numër i plotë nga 0 deri në 4 gjithëpërfshirës; n është një numër i plotë nga 0 deri në 3 gjithëpërfshirës; dhe o është një numër i plotë nga 0 deri në 4 gjithëpërfshirës.
3	Përbërja e pretendimit 1, ku R2 është H, C1-C8 alkil, halo, CF3, CN, COR8, CON(R8)2, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, CF2, ose NR8.
4	Përbërja e pretendimit 1, ku R2 është COCF3, COtBu, Cl, COCH3, CF2CF3, CH2CF3, CF3, CN, Br, COCH(CH3)2, COCH2CH3, CH(OH)CF3, SO2CH3, COPh,
5	Përbërja e pretendimit 1, ku R3 është H, C1-C8 alkil, CO2R8, COR8, COH, CON(R8)2 ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2 ose NR8.
6	Përbërja e pretendimit 1, ku R3 është H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2CO2CH2CH3, CH2CON(CH3)2, CH2CONH2, CH2CN, benzil, ciklobutil, CH2CH(CH2)2, CH(CH2)2, CH2CF3, CH2CHF2, COCH3, COCH2CH3, CO2CH3, CO2CH2CH3, COH, CONH(CH3)2, ose CONHCH3.
7	Përbërja e pretendimit 1, ku A është ku: R5 është H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN, OH, OR8, N(R8)2, NR8SO2R8, SO2R8, SOR8, SR8, CO2R8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CHF2, CF3, OCF3, OCHF2, R9, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në tre njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR8; R6 është H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, halo, CN, OH, OR8, N(R8)2, NR8SO2R8, SO2R8, SOR8, SR8, CO2R8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, OCF3, OCHF2, R9, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në tre njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR8; R7 është H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN, OH, OR8, N(R8)2, NR8SO2R8, SO2R8, OSO2R8, SOR8, SR8, CO2R8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, OCF3, OCHF2, R9, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-(R9)P, ku p është 1 ose 2 dhe ku deri në tre njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR8; ose dy raste prej R5 dhe R6, ose R6 dhe R7 janë të dyja C1-C8 alkil dhe së bashku me karbonet tek tek të cilët ato janë bashkëngjitur formojnë një unazë opsionalisht të zëvendësueshme që përfshin deri në 2 heteroatome.
8	Përbërja e pretendimit 7, ku R5 është H, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halo, OCF3, OCHF2, R9, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në tre njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR7.
9	Përbërja e pretendimit 7, ku R5 është H, CH3, OCH3, OCF3, OPh, Ph, OCHF2, ose F.
10	Përbërja e pretendimit 7, ku R6 është H, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, halo, R9, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në tre njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR8.
11	Përbërja e pretendimit 7, ku R6 është H, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CF3, CN, Ph, SO2CH3, OH, CH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, F, Cl, ose CH2OH.
12	Përbërja e pretendimit 7, ku R7 është H, C1-C8 alkil, C1-C8 alkoksi, SO2R8, OSO2R8, SO2N(R8)2, R9, OCHF2, OCF3, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-(R9)p, ku p është 1 ose 2 dhe ku deri në tre njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR8.
13	Përbërja e pretendimit 7, ku R7 është H, CH3, CH2CH3, tBu, Cl, F, OH, C(=CH2)CH3, OC(=CH2)CH3, OCH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OtBu, OCH(CH3)(CH2CH3), OCH2C(CH3)2OH, C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH(OH)CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3, SO2CH3, SO2tBu, SO2CH2CH3, SO2CH2CH(CH3)2, SO2CH(CH3)2, SO2NH(CH3), SO2NH(CH(CH2)2), SO2NH(CH2CH3), SO2NH(CH(CH3)2), SO2N(CH3)2, OPh, Ph, OCH2CH2OCH3, CH(CH3)2, SO2N(CH2CH2CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OPh, OCH2Ph, CH2CH2CH2CH2CH3, OCH2CH3, OCH2CH(CH3)2, CH2Ph, CCCH2OCH3, SO2CHF2, OCF3, OCHF2, CH2CH(CH3)2, OCH2tBu, OCH2CF3, CH2OCH2CH2CF3, CH2OCH2CF3, SO2CF3, C(CH3)2CH2CH3, C(CH2CH3)3, CH(OCH2CF3)2, CF3, OCH2C(CH3)2F, CH(OH)CH2OCH2CF3, CH(OCH2CF3)CH2OH, OSO2CF3, ose OCH2CH2OCF3.
14	Përbërja e pretendimit 7, ku është:
15	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja ka formulën IA: ku: R2 është C1-C8 alkil, halo, C1-C8 haloalkil, CN, OH, SO2R8, SR8, SOR8, COR8, CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, CHF2, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2 CF2, ose NR8; R3 është H, C1-C8 alkil, CO2R8, COR8, COH, CON(R8)2, CF3, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në dy njësi CH2 mund të zëvendësohen me CF2, O, CO, S, SO, SO2 ose NR8; R6 është H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, C3-C8 cikloalkoksi, halo, CN, OH, OR8, N(R8)2, NR8SO2R8, SO2R8, SOR8, SR8, CO2R8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, OCF3, OCHF2, R9, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në tre njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR8; R7 është H, C1-C8 alkil, C3-C8 cikloalkil, C1-C8 alkoksi, halo, CN, OH, OR8, N(R8)2, NR8SO2R8, SO2R8, SOR8, SR8, CO2R8, NR8COR8, NR8CO2R8, CON(R8)2, SO2N(R8)2, CF3, OCF3, OCHF2, R9, heterocikloalkil, heterocikloalkoksi, aril, heteroaril, ose një zinxhir i drejtë, i degëzuar, ose ciklik (C1-C8)-R9 ku deri në tre njësi CH2 mund të zëvendësohen me O, CO, S, SO, SO2, ose NR8.
16	Përbërja e pretendimit 15, ku R2 është H, COCF3, COtBu, Cl, COCH3, CF2CF3, CH2CF3, CF3, CN, Br, COCH(CH3)2, COCH2CH3, CH(OH)CF3, SO2CH3, COPh,
17	Përbërja e pretendimit 15, ku R3 është H, CH3, CH2CH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, CH2CO2CH2CH3, CH2CON(CH3)2, CH2CONH2, CH2CN, benzil, ciklobutil, CH2CH(CH2)2, CH(CH2)2, CH2CF3, CH2CHF2, COCH3, COCH2CH3, CO2CH3, CO2CH2CH3, COH, CONH(CH3)2, ose CONHCH3.
18	Përbërja e pretendimit 15, ku R6 është H, CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, CF3, CN, Ph, SO2CH3, OH, CH(CH3)2, OCH2CH2CH2CH3, F, Cl, ose CH2OH.
19	Përbërja e pretendimit 15, ku R7 është H, CH3, CH2CH3, tBu, Cl, F, OH, C(=CH2)CH3, OC(=CH2)CH3, OCH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OH, OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OtBu, OCH(CH3)(CH2CH3), OCH2C(CH3)2OH, C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OH, CH(OH)CH(CH3)2, C(CH3)2CH2OH, OCH2CH2CH(CH3)2, OCH2CH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2OCH3, SO2CH3, SO2tBu, SO2CH2CH3, SO2CH2CH(CH3)2, SO2CH(CH3)2, SO2NH(CH3), SO2NH(CH(CH2)2), SO2NH(CH2CH3), SO2NH(CH(CH3)2), SO2N(CH3)2, OPh, Ph, OCH2CH2OCH3, CH(CH3)2, SO2N(CH2CH2CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH2CH3, OCH2CH2CH2CH3, CH2OPh, OCH2Ph, CH2CH2CH2CH2CH3, OCH2CH3, OCH2CH(CH3)2, CH2Ph, CCCH2OCH3, SO2CHF2, OCF3, OCHF2, CH2CH(CH3)2, OCH2tBu, OCH2CF3, CH2OCH2CH2CF3, CH2OCH2CF3, SO2CF3, C(CH3)2CH2CH3, C(CH2CH3)3, CH(OCH2CF3)2, CF3, OCH2C(CH3)2F, CH(OH)CH2OCH2CF3, CH(OCH2CF3)CH2OH, OSO2CF3, ose OCH2CH2OCF3.
20	Përbërja e pretendimit 15, ku pjesa është:
21	Përbërja e pretendimit 1, ku përbërja është zgjedhur nga tabela vijuese: 1 2 3
22	Një kompozim farmaceutik që përfshin përbërjen e pretendimit 1 dhe një bartës farmaceutkisht të pranueshëm.
23	Një përbërje e pretendimit 1 për përdorim në një metodë të frenimit të një kanali të jonit sodium të ndjeshëm ndaj tensionit në: një pacient; ose një kampion biologjik; që përfshin administrimin tek pacienti, ose kontaktin e kampionit biologjik, me përbërjen e pretendimit 1.
24	Përbërja për përdorim e pretendimit 23, ku kanali i jonit sodium të ndjeshëm ndaj tensionit është NaV 1.7.
25	Një përbërje e pretendimit 1 për përdorim në një metodë të trajtimit ose zvogëlimit të rrezikshërisë në një subjekt të dhimbjes akute, kronike, neuropatike, ose inflamatore, artritit, migrenës, dhimbjeve të forta të kokës, neuralgjisë trigeminale, neuralgjisë herpatike, neuralgjisë së përgjithshme, epilepsisë ose gjendjeve të epilepsisë, çrregullimeve neurodegjenerative, çrregullimeve psikiatrike, ankthit, depresionit, çrregullimit dipolar, miotonisë, aritmisë, çrregullimeve të lëvizjes, çrregullimeve neuroendokrine, ataksisë, sklerozës së shumëfishtë, sindromës së zorrëve të irrituara, mungesës së vetëpërmbajtjes, dhimbjes viskerale, dhimbjes së osteoartritit, neuralgjisë posterpetike, neuropatisë diabetike, dhimbjes radikulare, dhimbjes së nervit shiatik, dhimbjes së shpinës, dhimbjes së kokës ose qafës, dhimbjes së fortë ose të pakontrollueshme, dhimbjes nocikeptive, dhimbjes konvulsive, dhimbjes postkirurgjikale, dhimbjes së kancerit, goditjes vaskulare, ishemisë cerebrale, dëmtimit të trurit traumatik, sklerozës laterale amiotrofike, angjinës së shkaktuar nga stresi- ose aktiviteti, rrahjeve të zemrës, hipertensionit, migrenës, ose lëvizshmërisë gastro-intestinale jo normale, që përfshin administrimn e një sasie efektive të një përbërjeje të pretendimit 1.