Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

5513 2016.01.13

Status

Regjistruar

(180) Data e mbarimit të afatit

2029.07.15

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2015/468 2015.11.12

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2016.02.09

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

09797499.2 2009.07.15

Status

Regjistruar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP2315780 2015.08.19

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
EP	8160671
EP	9160326

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
Novartis AG	Lichtstrasse 35 4056 Basel / CH

(72) Shpikës

Emri	Adresa
HEUSSER, Christoph	Novartis Pharma AG Postfach 4002 Basel / CH , CH
NEUGEBAUER, Julia	Steinhauser Strasse 25B 81677 München / DE , DE
SCHAADT, Eveline	Kolumbusstrasse 22 81543 München / DE , DE
URLINGER, Stefanie	Asternstrasse 12 80689 München / DE , DE
WOISETSCHLAEGER, Maximilian	Balthasar-Krauss-Gasse 44/3 2380 Perchtoldsdorf / AT , AT

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Krenar LOLOÇI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, pall.1/1, Kati II, Tirane, Shqiperi , Tiranë , AL
Krenar LOLOÇI	Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, pall.1/1, Kati II, Tirane, Shqiperi , Tiranë , AL

(54) Titull

Kompozime dhe metoda të përdorimit për antitrupa terapeutik

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
1	Një antitrup i izoluar ose një proteinë funksionale që përfshin një pjesë të antigjenit-lidhës të një antitrupi për një polipeptide të synuar BAFFR SEQ ID NO:87, karakterizuar në të që antitrupi ose proteina funksionale përfshin (i) një polipeptide VH që ka të paktën 90 përqind identitet të sekuencës tek të paktën një prej SEQ ID NOs: 50-56 dhe një sekuencë polipeptide VL që ka të paktën 90 përqind të identitetit të sekuencës tek të paktën një prej SEQ ID NOs: 43-49 dhe (ii) një sekuencë amino acidi CDR3 e rajonit të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë e zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs: 16-21 ose një sekuencë amino acidi që ka një ose dy zëvendësime, fshirje ose shtesa të amino acidit krahasuar me SEQ ID NOs: 16-21 dhe një sekuencë amino acidi CDR3 e rajonit të ndyshueshëm të zinxhirit të lehtë e zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs: 37-42 ose një sekuencë amino acidi që ka një ose dy zëvendësime, fshirje ose shtesa të amino acidit krahasuar me SEQ ID NOs: 37-42 dhe ku antitrupi ose proteina funksionale e sipërpërmendur lidhet tek polipeptide in BAFFR me një KD prej 100nM ose më pak dhe frenon riprodhimin e qelizave B të njeriut të induktuar BLyS me një IC50 rreth 10nM ose më pak dhe redukton qelizat B in vivo ose in vitro.
2	Antitrupi ose proteina funksionale siҫ pretendohet në pretendimin 1 që përfshin a) një sekuencë polipeptide VH të SEQ ID NO: 51 dhe një sekuencë polipeptide VL të SEQ ID NO: 44; ose b) një sekuencë polipeptide VH të SEQ ID NO: 52 dhe një sekuencë polipeptide VL të SEQ ID NO: 45; ose c) një sekuencë polipeptide VH të SEQ ID NO: 53 dhe një sekuencë polipeptide VL të SEQ ID NO: 46; ose d) një sekuencë polipeptide VH të SEQ ID NO: 54 dhe një sekuencë polipeptide VL të SEQ ID NO: 47; ose e) një sekuencë polipeptide VH të SEQ ID NO: 55 dhe një sekuencë polipeptide VL të SEQ ID NO:48; ose f) një sekuencë polipeptide VH të SEQ ID NO: 56 dhe një sekuencë polipeptide VL të SEQ ID NO: 49.
3	Një antitrup i izoluar ose një proteinë funksionale siҫ pretendohet në pretendimin 1 që përfshin a) një sekuencë amino acidi CDR1 të rajonit të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs: 2-7; dhe b) një sekuencë amino acidi CDR2 të rajonit të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs: 9-14; dhe c) një sekuencë amino acidi CDR3 të rajonit të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs: 16-21; dhe d) një sekuencë amino acidi CDR1 të rajonit të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs: 23-28; dhe e) një sekuencë amino acid CDR2 të rajonit të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs: 30-35; dhe f) një sekuencë amino acidi CDR3 të rajonit të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs 37-42.
4	Antirupi ose proteina funksionale siҫ pretendohet në pretendimin 3 që përfshin: a) një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR1 të SEQ ID NO: 2; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR2 të SEQ ID NO:9; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR3 të SEQ ID NO: 16; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR1 të SEQ ID NO:23; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR2 të SEQ ID NO: 30; dhe një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR3 të SEQ ID NO: 37; ose b) një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR1 të SEQ ID NO: 3; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR2 të SEQ ID NO:10; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR3 të SEQ ID NO: 17; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR1 të SEQ ID NO:24; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR2 të SEQ ID NO: 31; dhe një rajon të ndyshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR3 të SEQ ID NO: 38; ose c) një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR1 të SEQ ID NO: 4; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR2 të SEQ ID NO:11; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR3 të SEQ ID NO: 18; një rajon të ndyshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR1 të SEQ ID NO:25; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR2 të SEQ ID NO: 32; dhe një rajon të ndyshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR3 të SEQ IDNO: 39; ose d) një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR1 të SEQ ID NO: 5; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR2 të SEQ ID NO:12; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR3 të SEQ ID NO: 19; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR1 të SEQ ID NO:26; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR2 të SEQ ID NO: 33; dhe një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR3 të SEQ ID NO: 40; ose e) një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR1 të SEQ ID NO: 6; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR2 të SEQ ID NO:13; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR3 të SEQ ID NO: 20; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR1 të SEQ ID NO:27; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR2 të SEQ ID NO: 34; dhe një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR3 të SEQ ID NO: 41; ose f) një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR1 të SEQ ID NO: 7; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR2 të SEQ ID NO:14; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të rëndë CDR3 të SEQ ID NO: 21; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR1 të SEQ ID NO:28; një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR2 të SEQ ID NO: 35; dhe një rajon të ndryshueshëm të zinxhirit të lehtë CDR3 të SEQ ID NO: 42.
5	Antitrupi ose proteina funksionale sipas secilit prej pretendimeve 1-4, që përfshin një zinxhir të rëndë me gjatësi të plotë që përfshin një sekuencë amino acidi që është të paktën 95 % identike me një sekuencë amino acidi të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs 75-78 dhe zinxhir të lehtë me gjatësi të plotë që përfshin një sekuencë amino acidi që është të paktën 95% identike me një sekuencë amino acidi të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs 71-74.
6	Një antitrup ose proteinë funksionale siҫ pretendohet në pretendimin 5 që përfshin: a) një sekuencë të zinxhirit të rëndë të SEQ ID NO: 75 dhe një sekuencë të zinxhirit të lehtë të SEQ ID NO: 71; ose b) një sekuencë të zinxhirit të rëndë të SEQ ID NO: 76 dhe një sekuencë të zinxhirit të lehtë të SEQ ID NO: 72; ose c) një sekuencë të zinxhirit të rëndë të SEQ ID NO: 77 dhe një sekuencë të zinxhirit të lehtë të SEQ ID NO: 73; ose d) një sekuencë të zinxhirit të rëndë të SEQ ID NO: 78 dhe një sekuencë të zinxhirit të lehtë të SEQ ID NO: 74;
7	Antitrupi i izoluar ose proteina funksionale siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm, ku antitrupi ose proteina funksionale e sipërpërmëndur redukton qelizat B in vitro me një EC50 prej 10nM ose më pak, 1 nM ose më pak ose 100pM ose më pak, siҫ matet në një provë ADCC të reduktimit të qelizave B të njeriut.
8	Antitrupi ose proteina funksionale siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm, ku antitrupi ose proteina funksionale e sipërpërmendur është e aftë për të reduktuar in vivo përqindjen e qelizave B deri në 90 % krahasuar me kontrollin e patrajtuar, siҫ matet nga Klasifikimi i Qelizave të Aktivizuara Fluoreshente (FACS) i qelizave B.
9	Antitrupi ose proteina funksionale siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm, ku antitrupi ose proteina funksionale e sipërpëmëndur nuk ka asnjë aktivitet agonistik.
10	Antitrupi siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm, i cili është një antitrup IgG1 plotësisht i njeriut ose i humanizuar.
11	Antitrupi siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm, i cili përfshin një rajon Fc amino acidi mutant ose të modifikuar kimikisht, ku rajon Fc mutant ose i modifikuar kimikisht i sipërpërmëndur siguron aktivitet ADCC të rritur kur krahasohet me rajonin Fc të llojit të egër.
12	Antitrupi ose proteina funksionale siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm, ku antitrupi ose proteina e sipërpërmëndur ështëe hipofukosiluar ose jo-fukosiluar dhe ka sasi të reduktuara të ose asnjë mbetje fukosil.
13	Antitrupi siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm, i cili është prodhuar nga shprehja rekombinante në një linjë qelizore që mungojnë fukosiltransferase, për shembull një linjë qelizore gjitari me një shprehje me mangësi të gjenit FUT8 që kodon fukosiltransferase, duke rritur në këtë mënyrë aktivitetin ADCC të antitrupave të prodhuara këtu krahasuar me linjën qelizore që shpreh gjenin FUT8 të llojit të egër.
14	Antitrupi ose proteina funksionale siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm, i cili është bllokuar në mënyrë të kryqëzuar nga lidhja tek BAFFR nga të paktën një antitrup i Pretendimit 6.
15	Antitrupi ose proteina funksionale siҫ pretendohet në secilin pretendim të mëparshëm i cili bllokon në mënyrë të kryqëzuar ose është bllokuar në mënyrë të kryqëzuar nga të paktën një antitrup i Pretendimit 6 nga lidhja tek BAFFR.
16	Një kompozim farmaceutik që përfshin një antitrup ose proteinë funksionale sipas secilit pretendim të mëparshëm.
17	Kompozimi farmaceutik i pretendimit 16, në kombinim me një ose më shumë eksipientë, hollues ose bartës të pranueshëm farmaceutikisht.
18	Kompozimi farmaceutik sipas pretendimit 16 ose 17, që përfshin në mënyrë plotësuese të tjerë përbërës aktiv.
19	Antitrupi, proteina funksionale ose kompozimi farmaceutik sipas secilit pretendim të mëparshëm, për përdorim si një medikament.
20	Antritrupi, proteina funksionale ose kompozimi farmaceutik sipas secilit pretendim të mëparshëm, për përdorim në trajtimin e sëmundjeve autoimune.
21	Antitrupi, proteina funksionale ose kompozimi farmaceutik siҫ pretendohet në pretendimin 20 për përdorim në trajtimin e artritit reumatoid, eritematozës lupus sistemike, sindromës të Sjögren-it, pemfigus vulgaris ose sklerozës së shumëfishtë.
22	Antitrupi, proteina funksionale ose kompozimi farmaceutik sipas secilit pretendim të mëparshëm, për përdorim në trajtimin e neoplazmës të qelizave B.
23	Antitrupi, proteina funksionale ose kompozimi farmaceutik për përdorim sipas pretendimit 22, ku neoplazma e qelizave B është limfoma, leuҫemia ose mieloma.
24	Antitrupi, proteina funksionale ose kompozimi farmaceutik sipas pretendimit 22 ose pretendimit 23 për përdorim në trajtimin e limfomës të Non-Hodgkin-it të qelizave B.
25	Antitrupi, proteina funksionale ose kompozimi farmaceutik për përdorim sipas pretendimit 24, ku limfoma e Non-Hodgkin-it e qelizave B është limfoma limfocitike e vogël, limfoma limfoplazmacitoide, limfoma e qelizave mantel, limfoma folikulare, limfoma e indeve limfoide të lidhura me mukozën, limfoma e qelizave të mëdha të përhapura, dhe limfoma e Burkitt-it; leuҫemia B-limfoblastike prekursore; dhe leuҫemia limfocitike kronike e qelizave B, dhe mieloma e shumëfishtë.
26	Një acid nukleik i izoluar që kodon antitrupin ose proteinën funksionale sipas secilit prej pretendimeve nga 1-25.
27	Një vektor klonimi ose shprehjeje që përfshin një ose më shumë acide nukleike sipas pretendimit 26.
28	Një vektor klonimi ose shprehjeje sipas pretendimit 27, i cili përfshin të paktën një acid nukleik të zgjedhur nga grupi që konsiston në SEQ ID NOs 79-86.
29	Një qelizë bartëse që përfshin një ose më shumë vektorë klonimi ose shprehjeje sipas pretendimit 27 ose pretendimit 28.
30	Një proces për prodhimin e një antitrupi ose proteine funksionale e secilit prej pretendimeve nga 1-25, që përfshin kultivimin e qelizës bartëse të pretendimit 29 dhe izolimin e antitrupit ose proteinës funksionale të sipërpërmëndur.
31	Procesi i pretendimit 30, ku qeliza bartëse e sipërpëmëndur është një linjë qelizore që mungon shprehja e fukosiltransferase.
32	Procesi i pretendimit 31, ku linja qelizore e sipërpëmëndur është një qelizë gjitari me mangësi për shprehjen e një gjeni që kodon fukosiltransferase, mundësisht një linjë qelizore CHO me mangësi për gjenin FUT8.