Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
5325
2015.09.16
Status
PA Lapsed
(180) Data e mbarimit të afatit
2033.02.08
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2015/307
2015.08.10
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2015.10.01
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
13154505.5
2013.02.08
Status
PA Lapsed
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP2626428
2015.05.27
(30) Detajet e Prioritetit
| Kodi | ID e prioritetit |
|---|---|
| FR | 1251195 |
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(71/73) Aplikanti
| Aplikanti | Adresa |
|---|---|
| Les Laboratoires Servier | 35, rue de Verdun 92284 Suresnes Cedex |
(72) Shpikës
| Emri | Adresa |
|---|---|
| Pedragosa Moreau, Sandrine | 79 bis rue Vieille Levée 45100 ORLEANS / FR , FR |
| Lefoulon, François | 33, rue Jules Lemaître 45000 ORLEANS / FR , FR |
(74) Emri i Përfaqësuesit
| Emri | Adresa |
|---|---|
| Vladimir NIKA | Bul " Bajram CURRI", Pall.2, Shk.3, Ap.4, Tiranë , AL |
| Vladimir NIKA | Bul " Bajram CURRI", Pall.2, Shk.3, Ap.4, Tiranë , AL |
(54) Titull
Proçes sinteze enzimatike e acidit (7s)-3,4-dimetoksibiciklo[4.2.0]okta-1,3,5-triene-7-carboksilik ose i estereve të tij dhe përdorimi në sintezën e ivabrandinës dhe kripërave të saj
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
| Pretendim | Përshkrim |
|---|---|
| 1 | Proces sinteze i komponimit me formulë (Ia) optikisht i pastër: nga esterifikimi enzimatik enantioselektiv i acidit racemik ose jo optikisht i pastër me formulë (X): duke përdorur një lipase të Candida antarctica ose të Pseudomonas fluorescens, në një përzierje të alkoolit ROH ku R përfaqëson një grup alkil C1-C6 linear ose të degëzuar, dhe një bashkë-tretësi organik, në një koncentrim 5-500 g/L të komponimit me formulë (X) për litër të përzierjes së tretësve, në një raport E/S nga 10/1 në 1/100, në një temperaturë prej 25°C deri 40°C. |
| 2 | Proces sinteze sipas pretendimit 1, ku raporti E/S është nga 1/5 në 1/10. |
| 3 | Proces sinteze sipas secilit prej pretendimeve 1 ose 2, ku alkooli ROH është methanol dhe bashkë-tretësi është acetonitril. |
| 4 | Proces sinteze sipas pretendimit 3, ku raporti acetonitril/metanol është nga 8/2 në 9/1. |
| 5 | Proces sinteze sipas njerit prej pretendimeve nga 1 deri në 4, në të cilin esteri i konfigurimit (R), produkt sekondar i reaksionit: është hidrolizuar nga veprimi i nje baze në acid racemik me formulë (X), për tu ricikluar në procesin e esterifikimit enzimatik. |
| 6 | Proces sinteze sipas pretendimit 5, ku baza është KOH. |
| 7 | Proces sinteze sipas secilit prej pretendimeve 5 ose 6, ku etapa e hidrolizimit/racemizimit kryhet in situ. |
| 8 | Proces sinteze sipas njerit prej pretendimeve nga 1 deri në 7, ku acidi me formulë (Ia) izolohet pas një ose më shumë ciklesh esterifikimi enzimatik. |
| 9 | Proces sinteze e komponimit me formulë (Ib) optikisht i pastër: ku R përfaqëson një grup alkil C1-C6 linear ose të degëzuar, nga hidroliza enzimatike enantioselektive të esterit racemik ose jo optikisht i pastër, me formulë (XI): ku R përfaqëson një grup alkil C1-C6 linear ose të degëzuar, duke përdorur një lipase të Candida antarctica ose të Pseudomonas fluorescens, në ujë, në një solucion tampon me pH=5 deri në 8 ose në një përzierje tretësi organik me ujë dhe ose me tampon me pH=5 deri në 8, në një koncentrim nga 1 deri 200g/L të komponimit me formulë (XI) për litër të tretësit ose përzierjes së tretësve, në një raport E/S nga 10/1 në 1/100, në një temperaturë prej 25°C deri në 40°C, ndjekur nga izolimi i esterit me formulë (Ib). |
| 10 | Proces sinteze sipas pretendimit 9, ku raporti E/S është nga 1/5 në 1/10. |
| 11 | Proces sinteze sipas secilit prej pretendimeve nga 9 ose 10, ku R është një grup metil. |
| 12 | Proces sinteze sipas njerit prej pretendimeve 9 deri në 11, ku reaksioni kryhet në një përzierje të acetonitrilit dhe të tamponit me pH=7. |
| 13 | Proces sinteze sipas pretendimit 12, ku raporti acetonitril/tampon pH=7 është nga 8/2 në 9/1. |
| 14 | Proces sinteze sipas njerit prej pretendimeve 9 deri në 13, ku acidi i konfiguracionit (R): produkt sekondar i reaksionit, racemizohet nga veprimi i një baze, dhe pastaj acidi racemik i përftuar kështu alkilohet në ester racemik me formulë (XI), për tu ricikluar në procesin e hidrolizës enzimatike. |
| 15 | Proces sinteze sipas pretendimit 14, ku acidi i konfiguracionit (R) racemizohet nga veprimi i KOH në të nxehtë. |
| 16 | Proces sinteze sipas njerit prej pretendimeve 9 deri në 13, ku acidi i konfiguracionit (R), produkt sekondar i reaksionit: në fillim alkilohet dhe pastaj esteri i konfigurimit (R) i përftuar kështu racemizohet nga veprimi i një baze, për tu ricikluar në procesin e hidrolizës enzimatike. |
| 17 | Proces sinteze sipas pretendimit 16, ku esteri i konfiguracionit (R) racemizohet nga veprimi i DBU në të nxehte apo i KOH në temperaturën e ambientit. |
| 18 | Proces sinteze i komponimit me formulë (III): duke u nisur nga nitrili me formulë (IV): i cili hidrolizohet në acid racemic me formulë (X): esterifikimi enzimatik i të cilit sipas çdonjerit prej pretendimeve 1 deri në 8 jep acidin optikisht të pastër me formulë (IA): i cili konvertohet më pas në amide optikisht të pastër me formulë (XII): reduktimi i të cilës jep komponimin me formulë (III). |
| 19 | Proces sinteze i komponimit me formulë (III): duke u nisur nga nitril me formulë (IV): i cili hidrolizohet në acid racemik me formulë (X): dhe pastaj alkilohet në ester racemik me formulë (XI): ku R përfaqëson një grup alkil C1-C6 linear ose të degëzuar, hidroliza enzimatike e të cilit sipas çdonjerit prej pretendimeve nga 9 deri në 17 jep ester optikisht të pastër me formulë (Ib): ku R përfaqëson një grup alki C1-C6 linear ose të degëzuar, i cili konvertohet në amide optikisht të pastër me formulë (XII): reduktimi i të cilës jep komponimin me formulë (III). |
| 20 | Proces sinteze sipas secilit prej pretendimeve 18 ose 19, ku reduktimi i komponimit me formulë (XII), në komponimin me formulë (III) kryhet me anë të BH3 NaBH4, ose LiAlH4. |
| 21 | Proces sinteze sipas njerit prej pretendimeve 18 deri në 20, ku komponimi me formulë (III) më pas ose çiftohet me komponimin me formulë (XIII): ku X përfaqëson një atom halogjeni, ose vendoset në një reaksion amino reduktues me një komponim me formulë (XIV), në prani të një agjenti reduktues: ku R2 perfaqeson nje grup të zgjedhur nga CHO dhe CHR3R4, ku R3 dhe R4 secila përfaqëson një grup alkoksi (C1-C6) linear ose të degëzuar, ose formojnë së bashku me atomin e karbonit që i mban një cikël 1,3-dioksane, 1,3-dioksolane ose 1,3-dioksepane, për të çuar tek ivabradina, e cila konvertohet më tej në një kripë shtesë e një acidi farmaceutikisht të pranueshëm, kripa në fjalë është në formë hidrati ose anhidrike. |
| 22 | Proces sinteze sipas pretendimit 21, ku X është një atom jod. |
| 23 | Proces sinteze sipas pretendimit 21, ku komponimi me formulë (III) përdoret në reaksionin amino reduktues në formë të një hidrokloridi për të çuar tek ivabradina në formë hidrokloridi. |
| 24 | Proces sinteze sipas secilit prej pretendimeve 21 ose 23, ku reaksioni amino reduktues me një komponim me formulë (XIV) kryhet në prani të dihidrogjenit të katalizuar nga palladiumi mbi qymyr. |