Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

4846 2014.10.13

Status

Refuzuar

(180) Data e mbarimit të afatit

2029.10.23

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2014/227 2014.07.22

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2014.10.28

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

09822784.6 2009.10.23

Status

Refuzuar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP2349263 2014.04.23

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
US	107830

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
Vertex Pharmaceuticals Incorporated	50 Northern Avenue Boston, MA 02210 / US

(72) Shpikës

Emri	Adresa
BINCH, Hayley	1406 Flair Encinitas Drive Encinitas, CA 92024 / US , US
FANNING, Lev, T., D.	115 Dole Way San Marcos, CA 92078 / US , US
HURLEY, Dennis	1513 Black Walnut Drive San Marcos, CA 92078 / US , US
SHETH, Urvi	9316 Babauta Road 71 San Diego, CA 92129 / US , US
SILINA, Alina	50 Northern Avenue Boston, Massachusetts 02210 / US , US
YANG, Xiaoqing	4526 Vereda Mar De Ponderosa San Diego, CA 92130 / US , US
BOTFIELD, Martyn	47 Walden Terrace Concord, MA 01742 / US , US
GROOTENHUIS, Peter, D.J	4801 Riding Ridge Road San Diego, CA 92130 / US , US
VAN GOOR, Fredrick	832 Ormond Court San Diego, CA 92109 / US , US
NUMA, Mehdi, Michel Djamel	3106 Jemez Drive San Diego, CA 92117 / US , US

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Ela SHOMO PANIDHA	Euromarkpat Albania LTD , Rr. A.Z. Çajupi, Pall. 20/4, Ap.15, Tiranë , AL
Ela SHOMO PANIDHA	Euromarkpat Albania LTD , Rr. A.Z. Çajupi, Pall. 20/4, Ap.15, Tiranë , AL

(54) Titull

Modulatorë të rregullatorit përcues transmembranor të fibrozës cistike

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
1	Nje komponim i Formules (I): ose kripera te tij farmaceutikisht te pranueshme, ku: unaza A eshte perzgjedhur nga: ku: R1 eshte –CF3, -CN, ose -C≡CCH2N(CH3)2; R2 eshte hidrogjen, -CH3, -CF3, -OH, ose –CH2OH; R3 eshte hidrogjen, -CH3, -OCH3, ose –CN; me kusht qe te dy R2 dhe R3 nuk jane njekohesisht hidrogjen.
2	Komponimi sipas pretendimit 1, ku unaza A eshte
3	Komponimi sipas pretendimit 1, ku unaza A eshte
4	Komponimi sipas pretendimit 1, ku unaza A eshte
5	Komponimi i pretendimit 1, ku unaza A eshte
6	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 2-5, ku R1 eshte –CF3.
7	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 2-5, ku R1 eshte –CN.
8	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 2-5, ku R1 eshte -C≡CCH2N(CH3)2.
9	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 6-8, ku R2 eshte hidrogjen.
10	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 6-8, ku R2 eshte –CH3.
11	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 6-8, ku R2 eshte –CF3.
12	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 6-8, R2 eshte –OH.
13	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 6-8, ku R2 eshte –CH2OH.
14	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 10-13, ku R3 eshte hidrogjen.
15	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 9-13, ku R3 eshte –CH3.
16	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 9-13, ku R3 eshte –OCH3.
17	Komponimi sipas secilit prej pretendimeve 9-13, ku R3 eshte –CN.
18	Komponimi i pretendimit 1, ku komponimi eshte eprzgjedhur nga:
19	Komponimi sipas pretendimit 18, ku komponimi eshte:
20	Nje perberje farmaceutike e cila permban nje komponim sipas secilit prej pretendimeve 1-19 dhe nje transportues ose ndihmes farmaceutikisht i pranueshem
21	Perberja farmaceutike sipas pretendimit 20, e cila per me tej permban nje agjent shtese te perzgjedhur nga nje agjent mukolitik, nje bronkodilator, nje antibiotic, nje agjen anti-infektiv, nje agjent anti-inflamator, nje modulator CFTR jo si ai i Formules (I), ose nje agjent ushqyes.
22	Perberja farmaceutike sipas pretendimit 21, ku agjenti shtese i permendur eshte nje modulator CFTR jo si ai i Formules (I).
23	Nje komponim sipas secilit prej pretendimeve 1-19 per perdorim ne trajtimin ose lehtesimin e gjendjes se rende te nje semundjeje tek nje pacient, ku semundja e permendur eshte perzgjedhur nga fibroza cistike, astma, semundja pulmonare obstruktive kronike (SPOK) e shkaktuar nga tymi i duhanit, bronshiti kronik, rinosinusiti, kapslleku, pankreatiti, pamjaftueshmeria pankreatike, infertiliteti mashkullor i shkaktuar nga mungesa bilaterale kongjenitale e vas deferens (MBKVD), semundja pulmonare e lehte, pankreatiti idiopatik, aspergillosis bronkopulmonare alergjike (ABPA), semundja e melcise, emfizema e trashegueshme, hemokromatoza e trashegueshme, pamjaftueshmeria e fibrinolizes mpiksese, e tille si pamjaftueshmeria e proteins C, angioedema e trashegueshme e Tipit 1, pamjaftueshmeria e procesit lipid, e tille si hiperkolesterolemia familjare, kilomikronemia e Tipit 1, abetalipoproteinemia, semundjet e depozitimit lizosomal, e tille si semundja I-qelizore/pseudo Hurler, mukopolisakaridoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipi II, poliendokrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, duarfizmi Laron, pamjaftueshmeria mieloperoksidaze, hipoparatiroidizmi paresor, melanoma, glikanozi CDG tipi 1, hipertiroidizmi kongjenital, osteogjeneza imperfecta, hipofibrinogjenemia e trashegueshme, pamjaftueshmeria ACT, diabetes insipidus (DI), DI neurohipofizeal, DI nefrogjenik, sindroma Charcot-Marie Tooth, semundja Pelizaeus-Merzbacher, semundjet neurodegjenerative te tilla si semundja Alzheimer, Parkinson, skleroza laterale amiotrofike, paraliza supraqelizore progresive, semundja Pick, disa semundje neurologjike poliglutamine te tilla si Huntington, ataksia spinocerebelare e tipit I, atrofia muskulore bulbare dhe spinale, atrofia palidoluziane dentatorubrale, dhe distrofia miotonike, si dhe encefalopatia spongiforme, te tilla si semundja Creutzfeldt-Jakob e trashegueshme (si pasoje e defektit ne procesin e proteines prion), semundja Fabry, sindroma Gerstmann-Sträussler-Scheinker, SPOK, semundja e syrit te thate, pamjaftueshmeria pankreatike, osteoporoza, osteopenia, sindroma Gorham, kanalopatia klorure, myotonia congenita (format Thomson dhe Becker), sindroma Bartter e tipit III, semundja Dent, hiperekpleksia, epilepsia, semundja e depozitimit lizosomal, sindroma Angelman, Diskinezia Paresore Ciliare (DPC), DPC me pozicion te kundert (e njohur gjithashtu si sindroma Kartagener), DPC pa pranine e pozicionit te kundert dhe aplazia ciliare, ose semundja Sjogren.
24	24. Komponimi per perdorim sipas pretendimit 23, ku semundja e permendur eshte fibroza cistike.
25	25. Komponimi per perdorim sipas pretendimit 23, ku semundja e permendur shoqerohet me nje funksion te reduktuar te CFTR si pasoje e mutacioneve ne gjenin qe kodon CFTR ose si pasoje e faktoreve mjedisore, ku semundja eshte fibroza cistike, bronshiti kronik, bronshiti periodik, bronshiti akut, rinosinusiti, infertiliteti mashkullor i shkaktuar nga mungesa bilateral kongjenitale e vas deferens (MBBKVD), infertiliteti femeror i shkaktuar nga mungesa kongjenitale e uterusit dhe e vagines (MKUV), pankreatiti kronik idiopatik (PKI), pankreatiti periodik idiopatik, pankreatiti akut idiopatik, rinosinusiti kronik, kolangjiti paresor i shoqeruar me skleroze, aspergillosis bronkopulmonare alergjike, diabet, syri i thate, kapslleku, aspergillosis bronkopulmonare alergjike (ABPA), semundjet e kockave, ose astme.
26	26. Komponimi per perdorimin e pretendimit 23, ku semundja e permendur shoqerohet me nje funksion normal te CFTR.
27	27. Komponimi per perdorimin e pretendimit 26, ku semundja eshte semundja pulmonare obstruktive kronike (SPOK), bronshiti kronik, bronshiti periodik, bronshiti akut, rinosinusiti, kapslleku, pankreatiti kronik, pankreatiti periodik, dhe pankreatiti akut, pamjaftueshmeria pankreatike, infertiliteti mashkullor i shkaktuar nga mungesa bilateral kongjenitale e vas def-erens (MBBKVD), semundja pulmonare e lehte, pankreatiti idiopatik, semundja e melcise, emfizema e trashegueshme, guret ne temth, semundja e refluksit gastro-ezofagial, natyrat malinje gastro-intestinale, semundja e cregullimit te zorreve, kapslleku, diabeti, artriti, osteoporoza, ose osteopenia.
28	28. Komponimi per perdorimin e pretendimit 26, ku semundja eshte hemokromatoza e trashegueshme, pamjaftueshmeria e fibrinolizes mpiksese, e tille si pamjatueshmeria e proteines C, angioedema e trashegueshme e Tipit 1, pamjaftueshmerite e procesit lipid, te tilla si hiperkolesterolemia familjare, kilomikronemia e Tipit 1, abetalipoproteinemia, semundjet e depozitimit lizosomal, e tille si semundja I-qelizore/pseudo Hurler, mukopolisakaridoza, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipi II, poliendokrinopatia/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, duarfizmi Laron, pamjaftueshmeria mieloperoksidaze, hipoparatiroidizmi paresor, melanoma, glikanozi CDG tipi 1, hipertiroidizmi kongjenital, osteogjeneza imperfecta, hipofibrinogjenemia e trashegueshme, pamjaftueshmeria ACT, diabetes insipidus (DI), DI neurohipofizeal, DI nefrogjenik, sindroma Charcot-Marie Tooth, semundja Pelizaeus-Merzbacher, semundjet neurodegjenerative te tilla si semundja Alzheimer, Parkinson, skleroza laterale amiotrofike, paraliza supraqelizore progresive, semundja Pick, disa semundje neurologjike poliglutamine te tilla si Huntington, ataksia spinocerebelare e tipit I, atrofia muskulore bulbare dhe spinale, atrofia palidoluziane dentatorubrale, dhe distrofia miotonike, si dhe encefalopatia spongiforme, te tilla si semundja Creutzfeldt-Jakob e trashegueshme (si pasoje e defektit ne procesin e proteines prion), semundja Fabry, sindroma Gerstmann-Sträussler-Scheinker, sindroma Gorham, kanalopatia klorure, myotonia congenita (format Thomson dhe Becker), sindroma Bartter e tipit III, semundja Dent, hiperekpleksia, epilepsia, semundja e depozitimit lizosomal, sindroma Angelman, Diskinezia Paresore Ciliare (DPC), DPC me pozicion te kundert (e njohur gjithashtu si sindroma Kartagener), DPC pa pranine e pozicionit te kundert dhe aplazia ciliare, ose semundja Sjogren.
29	29. Nje set per perdorim ne matjen e aktivitetit te CFTR ose nje fragment te tij ne nje moster biologjike in vitro ose in vivo, duke perfshire: (i) nje perberje e cila permban nje komponim te Formules (I) sipas secilit prej pretendimeve 1-19; (ii) instruksione per: a) kontaktimin e perberjes me mostren biologjike; b) matjen e aktivitetit te CFTR se permendur ose te nje fragmenti te tij.
30	30. Seti i pretendimit 29, i cili per me tej permban instruksione per: a) kontaktimin e nje komponimi shtese me mostren biologjike; b) matjen e aktivitetit te CFTR se permendur ose te nje fragmenti te tij ne pranine e komponimit shtese te permendur, dhe c) krahasimin e aktivitetit te CFTR ose te nje fragmenti te tij ne pranine e komponimit shtese me aktivitetin e CFTR ose te fragmentit te tij ne pranine e nje komponimi te Formules (I) sipas secilit prej pretendimeve 1-18.
31	31. Seti i pretendimit 30, ku hapi krahasues i aktivitetit te CFTR se permendur ose i fragmentit te tij ofron nje matje te dendesise se CFTR ose te fragmentit te tij.
32	32. Nje metode in-vitro per te rregulluar aktivitetin e CFTR ne nje moster biologjike e cila permban hapin e kontaktimit te CFTR se permendur me nje komponim sipas secilit prej pretendimeve 1-19.
33	33. Nje proces per te pergatitur nje komponim te Formules (Ic), ose kripera te saj farmaceutikisht te pranueshme, duke perfshire hapat e: (a) reagimin e nje komponimi te formules 2a me nje amine te formules 3 per te perf- tuar nje komponim te formules 2b (b) konvertimin e komponimit te formules 2b ne aminen e formules 2c nepermjet reduktimit dhe (c) reagimin e amines se formules 2c me nje acid te formules 1d per te perftuar nje komponim te Formules (Ic) ku Hal eshte F, Cl, Br, ose I; amina e formules 3 eshte dhe unaza A eshte perzgjedhur nga: ku R1 eshte –CF3, -CN, ose -C≡CCH2N(CH3)2; R2 eshte hidrogjen, -CH3, -CF3, -OH, ose –CH2OH; R3 eshte hidrogjen, -CH3, -OCH3, ose –CN; me kusht qe te dy R2 dhe R3 nuk jane njekohesisht hidrogjen, dhe Ra eshte hidrogjen ose nje grup mbrojtes silil i perzgjedhur nga grupi i cili konsiston ne trimetilsilil (TMS), tert-butild-ifenilsilil (TBDPS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), triizopropilsilil (TIPS), dhe [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM).
34	34. Procesi i pretendimit 33, ku amina e formules 3 ne hapin (a) gjenerohet ne pozicionin e saj nga kripa e hidroklorurit te amines.
35	35. Procesi i pretendimit 34, ku Ra eshte TBDMS.
36	36. Procesi i klauzoles 35, ku hapi (a) ndodh ne acetonitril ne pranine e trietilamines.
37	37. Procesi i klauzoles 33, ku hapi (b) ndodh ne pranine e nje katalizatori te palladiumit, ku tretesi permban metanol ose etanol.
38	38. Procesi i klauzoles 33, ku hapi (b) ndodh ne uje ne pranine e Fe dhe FeSO4 ose Zn dhe AcOH.
39	39. Procesi i pretendimit 33, ku hapi (c) ndodh ne nje tretes ne pranine e O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium hekzafluorofosfat (HATU) dhe trietilamines ose ne nje tretes ne pranine e anhidridit ciklik te acidit fosfonik te propilit (T3P®) dhe piridines.
40	40. Procesi i pretendimit 39, ku tretesi ne hapin (c) permban N,N-dimetil formamid (DMF), acetat etili ose 2-metiltetrahidrofuran.
41	41. Procesi i pretendimit 40, ku Ra eshte TBDMS.
42	42. Procesi i pretendimit 33 per me tej permban nje reagim deprotektimi ku unaza A eshte
43	43. Nje komponim i cili eshte ku unaza A eshte ku R1 eshte –CF3, -CN, ose -C≡CCH2N(CH3)2, dhe Ra eshte hidrogjen ose nje grup mbrojtes silil i perzgjedhur nga grupi i cili konsiston ne trimetilsilil (TMS), tert-butildifenilsilil (TBDPS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), triizopropilsilil (TIPS), dhe [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM).
44	44. Nje komponim i cili eshte ku unaza A eshte ku R1 eshte –CF3, -CN, ose -C≡CCH2N(CH3)2, dhe Ra eshte hidrogjen ose nje grup mbrojtes silil i perzgjedhur nga grupi i cili konsiston ne trimetilsilil (TMS), tert-butildifenilsilil (TBDPS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), triizopropilsilil (TIPS), dhe [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM).
45	45. Nje komponim i Formules (IA): ose kripera te tij farmaceutikisht te pranueshme, ku: unaza A eshte perzgjedhur nga ku R1 eshte –CF3, -CN, ose -C≡CCH2N(CH3)2,; R2 eshte hidrogjen, -CH3, -CF3, -OH, ose –CH2OH; R3 eshte hidrogjen, -CH3, -OCH3, ose –CN; me kusht qe te dy R2 dhe R3 nuk jane njekohesisht hidrogjen, dhe Ra eshte nje grup mbrojtes silil i perzgjedhur nga grupi i cili konsiston ne trimetilsilil (TMS), tert-butildifenilsilil (TBDPS), tert-butildimetilsilil (TBDMS), triizopropilsilil (TIPS), dhe [2-(trimetilsilil)etoksi]metil (SEM).