REGJISTRI I OBJEKTEVE TE PRONESISE INDUSTRIALE

Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
4194 2013.01.07
Status
Refuzuar
(180) Data e mbarimit të afatit
2027.05.23
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2012/4225 2012.10.17
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2012.12.03
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
07725450.6 2007.05.23
Status
Refuzuar
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP2032535 2012.08.01
(30) Detajet e Prioritetit
Kodi ID e prioritetit
DE 102006025630
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(71/73) Aplikanti
Aplikanti Adresa
SANOFI 54, rue La Boétie 75008 Paris
(72) Shpikës
Emri Adresa
SCHUDOK, Manfred Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 65926 Frankfurt am Main , DE
WAGNER, Michael Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 65926 Frankfurt am Main , DE
BAUER, Armin Sanofi Aventis Deutschland GmbH 65926 Frankfurt am Main , DE
KOHLMANN, Anna Sanofi-Aventis Deutschland GmbH 65926 Frankfurt am Main , DE
(74) Emri i Përfaqësuesit
Emri Adresa
Krenar LOLOCI Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, Pall.1/1, Kati 1 Tirane , AL
Krenar LOLOCI Rr. Deshmoret e 4 Shkurtit, Pall.1/1, Kati 1 Tirane , AL
(54) Titull
NITRILET SPIROCIKLIKE SI INHIBITORE PROTEAZE
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
Pretendim Përshkrim
1 Një përbërje e formulës Ia dhe/ose të gjitha format stereoizomerike të përbërje së formulës Ia dhe/ose përzierjet e këtyre formave në çfarëdo raport, dhe/ose një kripë e pranueshme fiziologjikisht e përbërjes së formulës Ia, dhe/ose solvatet ose hidratet e përbërjes së formulës Ia, ku radikali është një përbërje spiro,në të cilën nën-unazat dhe janë në çdo rast të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur a) një -(C3-C11)-cikloalkil i saturuar ose pjesërisht i saturuar, në të cilin cikloalkili është i palidhur, i lidhur ose i shkrirë dhe është i pazëvendësuar ose në mënyrë të pavarur, sipas madhësisë së unazës, i mono-, di-, tri, tetra- ose pentazëvendësuar nga R4, ose b) një heterocikël i saturuar ose pjesërisht i saturuar, me tre- deri në njëmbëdhjetë-elementë i cili, sipas madhësisë së unazës, mund të përmbajë një, dy, tre ose katër heteroatome identike ose të ndryshme nga grupi i oksigjenit, azotit ose sulfurit, dhe në të cilin heterocikli është i palidhur, i lidhur ose i shkrirë dhe është i pazëvendësuar ose në mënyrë të pavarur, sipas madhësisë së unazës, i mono-, di-, tri, tetra- ose pentazëvendësuar nga R4, ku R4 është -NO2, -CN, =O, =S, -OH, -CF3, -SF5, - (C0-C3)-alkilene-S-R10, -O-CF3, -Si-(CH3)3, -(C0-C5)-alkilene-O-C(O)-R21, (C0-C5)-alkilene-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-alkilene-O-R10, -(C0-C3)-alkilene-N(R21)-R22, -(C0-C3)- alkilene-N(R10)-S(O2)-R10, -(C0-C5)-alkilene-(C3-C8)-cikloalkil-R23, -S-CF3, -(C0-C5)-alkilene-(C1-C3)-fluoroalkil, -(C0-C5)-alkilene-N(R10)-C(O)-R21, -(C0-C3)-alkilene-C(O)-N(R21)-R22, -(C0-C4)-alkil ku alkili është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R9, -(C0-C4)-alkilene-aril ku arili përzgjidhet nga grupi i fenil, indanil, indenil, naftil, ku arili është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8, ose -(C0-C4)-alkilene-Het ku Het përzgjidhet nga grupi i azetidinil, benzimidazolinil, benzimidazolil, benzofuranil, benzotiofenil, benzoksazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, benzizotiazolil, kuinolinil, dioksolil, dioksanil, furanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, indolinil, indolil, 3H-indolil, izoindolinil, izoindolil, izokuinolinil, izotiazolidinil, 2-izotiazolinil, izotiazolil, izoksazolil, izoksazolidinil, 2-izoksazolinil, morfolinil, oktahidroizokuinolinil, oksazolil, oksazolidinil, pirimidinil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazinil, pirazolinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, 2H-pirrolil, pirrolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokuinolinil, tetrahidrokuinolinil, tetrahidropiridinil, tiazolil, tienil, tienopiridinil, tiomorfolinil, tiofenil, dhe ky radikal Het është i pazëvendësuar ose në mënyrë të pavarur i mono-, di- ose trizëvendësuar nga R8, R8 është halogjen, karbamimidoil, -NO2, =0, -CF3, - SF5, -C(O)-O-R10, -CN, -C(O)-NH2, -OH, -NH2, -O-CF3, -C(O)-N(R10)-R20, -N(R10)-R20, -(C3-C8)-cikloalkil, -O-(C1-C8)-alkil, -O-(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-cikloalkil, -(C1-C8)-alkil, -(C0-C4)-alkilene-(C3-C8)-cikloalkil, ku radikalet e përmendura alkil janë secila të pazëvendësuara ose të mono- , di- ose trizëvendësuara në mënyrë të pavarur nga halogjen, NH2, -OH, -O-CH3, -SO2-CH3 ose -SO2-CF3, R9 është halogjen, -NO2, -CN, =O, -OH, -CF3, -C(O)-OR10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, -(C3-C8)-cikloalkil, -(C0-C3)-alkilene-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10 ku u është një numër i plotë 1 ose 2, - S-R10, -SOr-R10 ku r është një numër i plotë 1 ose 2, - S(O)v-N(R10)-R20 ku v është një numër i plotë 1 ose 2, -C(O)-R10, -(C1-C8)-alkil,-(C1-C8)-alkoksi, fenil, feniloksi-, -(C1-C3)-fluoroalkil, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4) -alkil-C(O)-O-C(R11, R19) -O-C(O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, - (C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R11, R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-O-R10, -O-CF3 ose Het ku Het është siç përcaktohet më sipër dhe është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8, R10 dhe R20 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni, -(C1-C6)-alkil, -(C0-C4)-alkil-OH, -(C1-C3)-fluoroalkil,-(C0-C4)-alkil-O-(C1-C4)-alkil, -(C0-C5)-alkil-(C3-C8)-cikloalkil, -(C0-C2)-alkilene-aril ku arili është siç përcaktohet më sipër dhe është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga -(C1-C6)-alkil, -O-(C1-C6)-alkil, halogjen ose -(C3-C8)-cikloalkil, ose -(C0-C2)-alkilene-Het ku Het është siç përcaktohet më sipër dhe është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga -(C1-C6)-alkil, -O-(C1-C6)-alkil, halogjen ose - (C3-C8)-cikloalkil, R11 dhe R19 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni ose -(C1-C6)-alkil, R12 është -(C1-C6) -alkil, -(C1-C6)-alkil-OH, -(C1-C6)-alkil-O-(C1-C6)-alkil, -(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C6)-alkil-O-(C1-C8)-alkil-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C6)-alkil-(C3-C8)-cikloalkil, ku radikali cikloalkil është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga -OH, -O-(C1-C4)-alkil ose R10, R21 dhe R22 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni, -(C1-C6)-alkil ku alkili është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8, -(C0-C6)-alkilene-(C3-C8)-cikloalkil, -SOt-R10 ku t është një numër i plotë 1 ose 2, -(C1-C3)-fluoroalkil, -O-R12, -(C0-C6)-alkilene-aril ku arili është siç përcaktohet më sipër dhe alkilene dhe aril janë secili të pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8 ose -(C0-C6)-alkilene-Het ku Het është siç përcaktohet më sipër dhe alkilene dhe Het janë secili të pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8, R21 dhe R22, së bashku me atomin e azotit me të cilin ato janë të lidhura, formojnë një unazë monociklike heterociklike me katër- deri në tetë-elementë e cila, ashtu si atomi i azotit, gjithashtu, sipas madhësisë së unazës, mund të përmbajë një ose dy heteroatome identike ose të ndryshme nga grupi i oksigjenit, azotit ose sulfurit dhe në të cilin heterocikli është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8, R23 është një atom hidrogjeni, -OH ose -O-(C1-C4)-alkil, X është një lidhje kovalente, -N(R7)- ose -0-, ku R7 është një atom hidrogjeni, -(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-cikloalkil ose -(C1-C4)-alkil, Y është -C(O)-, -C(S)- ose -S(O2)-, p është një numër i plotë 1 ose 2, R27 është një atom hidrogjeni, -(C1-C6)-alkil, halogjen, -(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-cikloalkil, -(C0-C4)-alkilene-Het ku Het është siç përcaktohet më sipër dhe është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga halogjen, -(C1-C6)-alkil, -O-(C1-C3)-fluoroalkil ose -O-(C1-C6)-alkil, ose -(C0-C2)-alkilene-fenil ku fenili është i pazëvendësuar ose i zëvendësuar nga halogjen, -(C1-C6)-alkil, -O-(C1-C3)-fluoroalkil ose -O-(C1-C6)-alkil, R26 është një atom hidrogjeni, -(C1-C4)-alkil ose -(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-cikloalkil, R24 dhe R25 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni, -(C1-C6)-alkil, - (C1-C3)-fluoroalkil, -(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-cikloalkil, -(C0-C4)-alkilenearil ku arili është siç përcaktohet më sipër dhe është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8, ose -(C0-C4)-alkilene-Het ku Het është siç përcaktohet më sipër dhe është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8, R24 dhe R25, së bashku me atomin e karbonit me të cilin ato janë të lidhura, formojnë një unazë cikloalkili me tre- deri në gjashtë-elementë e cila është e pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R10 ose fluorine, R24 dhe R25, së bashku me atomin e karbonit me të cilin ato janë të lidhura, formojnë një radikal heterocikloalkil me tre- deri në gjashtë-elementë e cila është e pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R10 ose fluorine.
2 Përbërja e formulës I siç pretendohet në pretendimin 1 ku nën-unaza është përzgjedhur nga grupi i mëposhtëm ku vijat e pikëzuara tregojnë pikën e veçantë të bashkëlidhjes së nën-unazës së dytë, lidhjet e vetme në strukturat e listuara mund të zëvendësohen pjesërisht nga lidhje të dyfishta, ose sistemet e tjera unazorë mund të shkrihen më njeri-tjetrin, dhe në të cilat nën-unaza është përzgjedhur nga grupi i mëposhtëm ku vijat e pikëzuara tregojnë pikën e veçantë të bashkëlidhjes së nën-unazës së dytë, lidhjet e vetme në strukturat e listuara mund të zëvendësohen pjesërisht nga lidhje të dyfishta, dhe dy nën-unazat A dhe B janë të pazëvendësuara ose në mënyrë të pavarur të mono- deri në të a nga R4, dhe radikalet X, Y, R27, p, R26, R24, R25 dhe R4 janë secili siç përcaktohen ne pretendimin 1.
3 Një përbërje e formulës Ia siç përcaktohet në pretendimin 1 ku nën-unazat dhe në çdo rast janë përzgjedhur nga ciklopropane, ciklobutane, ciklopentane, ciklohekzane, cikloheptane, ciklooktane, biciklo[4.2.0]oktane, oktahidroindene, dekalin, dekahidrobenzocikloheptene, dodekahidroheptalene, biciklo[3.1.1]heptane, biciklo[2.2.1]heptane, biciklo[3.3.0]oktane, biciklo[2.2.2]oktane, spiro[2.5]oktane, spiro[3.4]oktane, azepane, azepine, azetidine, aziridine, azirine, azokane, benzimidazoline, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofene, 1,3-dihidrobenzo[c]tiofene, 2,3-dihidrobenzofuran, 2,3-dihidrobenzooksazole, 2,3-dihidrobenzotiazole, 1,3-dihidroizobenzofuran, 4,5-dihidroizotiazole, 2,3-dihidroizoksazole, 2,5-dihidroizoksazole, 4,5-dihidroizoksazole, 5,6-dihidro-4H-[1,2]oksazine, benzo[1,3]dioksole, 1,4-diazepane, 1,2-diazepine, 1,3-diazepine, 1,4-diazepine, diaziridine, diazirine, 1,4-diazokane, dioksane, 1,3-dioksane, dioksazine, [1,3]dioksepane, 1,4-diozokane, dioksole, dioksolane, 1,3-dioksolane, 1,3-dioksolene, [1,3]ditiane, [1,3]ditiolane, hekzahidropiridazine, hekzahidropirimidine, imidazoline, imidazolidine, indane, indoline, izoindoline, izotiazolidine, izotiazoline, izoksazoline, izoksazolidine, 2-izoksazoline, morfoline, [1,3,4]oksadiazinane, [1,3,5]oksadiazinane, [1,2,3]oksadiazolidine, [1,3,4]oksadiazolidine, 1,2-oksatiepane, 1,2-oksatiolane, [1,3]oksatiolane, 1,4-oksazepane, 1,2-oksazine, 1,3-oksazine, 1,4-oksazine, oksazinane, 1,3-oksazinane, oksazokane, oksaziridine, oksazolidine, oksepane, oksetane, oksirane, oksokane, piperazine, piperidine, piran, pirazoline, pirazolidine, pirrolidine, pirrolidinone, pirroline, tetrahidrokuinoline, tetrahidrofuran, tetrahidroizokuinoline, 1,2,3,4-tetrahidronaftalene, tetrahidropiran, tetrahidropiridine, 1,2,3,4-tetrahidro-pirimidine, 1,2,5,6-tetrahidropirimidine, tetrahidrotiofene, tetrazine, tiadiazine, [1,2,6]tiadiazinane, [1,3,4]tiadiazolidine, 1,2-tiazine, 1,3-tiazine, 1,4-tiazine, [1,2]tiazinane, [1,3]tiazinane, tiazolidine, tiazoline, tiepane, tietane, tiomorfoline, tiopiran, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, [1,2,4]triazinane ose [1,2,4]triazolidine, dhe në të cilat dy nën-unazat janë secila të pazëvendësuara ose në mënyrë të pavarur, sipas madhësisë së unazës, të mono-, di-, tri-, tetra- ose pentazëvendësuara nga R4, dhe radikalet X, Y, R27, p, R26, R24, R25 dhe R4 janë secili siç përcaktohen në pretendimin 1.
4 Një përbërje e formulës Ia siç përcaktohet në pretendimin 1 ku nën-unazat dhe janë secila të përzgjedhura në mënyrë të pavarur nga grupi i azetidine, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohekzil, 1,3-dihidroizobenzofuran, 2,3-dihidroizoksazole, 2,5-dihidroizoksazole, 4,5-dihidroizoksazole, 1,3-dioksane, dioksolane, 1,3-dioksolane, imidazolidine, indane, morfoline, 1,3-oksazinane, oksazolidine, piperazine, piperidine, pirrolidine, tetrahidrofuran, dhe 1,2,3,4-tetrahidronaftalene, dhe në të cilën dy nën-unazat janë secila të pazëvendësuara ose në mënyrë të pavarur, sipas madhësisë së unazës, të mono-, di- ose trizëvendësuara nga R4, R4 është =O, =S, -(C0-C3)-alkilene-C(O)-O-R10, -(C0-C3)-alkilene-N(R21)-R22, -(C0-C3)-alkilene-NH-C(O)-R21, -(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-Cikloalkil-R23, -(C0-C3)-alkilene-O-R10, -(C0-C4)-alkilene-fenil, ku fenili është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R8, ose - (C0-C4)-alkil ku alkili është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R9, R8 është fluorine, klorine, bromine, -O-(C1-C3)-fluoroalkil ose -O-(C1-C4)-alkil, R9 është halogjen, -NO2, -CN, =0, -OH, -CF3, -C(0)-0-R10, -C(O)-N(R21)-R22, -N(R21)-R22, - (C3-C8) - cikloalkil, -(C0-C3)-alkilene-O-R10, -Si-(CH3)3, -N(R10)-S(O)u-R10 ku u është numër i plotë 1 ose 2, - S-R10, -SOr-R10 ku r është numër i plotë 1 ose 2, - S(O)v-N(R10)-R20 ku v është numër i plotë 1 ose 2, - C(O)-R10, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkoksi, fenil, feniloksi-, -(C1-C3)-fluoroalkil, -O-R19, -NH-C(O)-NH-R10, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R11,R19)-O-C (O)-R12, -NH-C(O)-NH-R21, -N(R21)-C(O)-R22, -(C0-C4)-alkil-C(O)-O-C(R11, R19)-O-C(O)-O-R12, -NH-C(O)-OR10 ose -O-CF3,R10 dhe R20 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni ose -(C1-C6)-alkil, R11 dhe R19 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni ose -(C1-C6)-alkil, R12 është -(C1-C6)-alkil, -(C1-C6)-alkil-OH, -(C1-C6)-alkil-O-(C1-C6)-alkil, -(C3-C8)-cikloalkil, - (C1-C6)-alkil-O-(C1-C8)-alkil-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C6)-alkil-(C3-C8)-cikloalkil, ku radikali cikloalkil është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga -OH, -O-(C1-C4)-alkil ose R10,R21 dhe R22 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni, - (C1-C6)-alkil, -0-R12, -(C0-C6)-alkilene-(C3-C8)-cikloalkil, -SOt-R10 ku t është numër i plotë 1 ose 2, ose -(C1-C3)-fluoroalkil,R23 është një atom hidrogjeni, -OH ose -O-(C1-C4)-alkil,X është një lidhje kovalente ose -N(R7)- ku R7 është një atom hidrogjeni ose -(C1-C4)-alkil,Y është -C(O)- ose -S(O2)-,p është numër i plotë 1 ose 2,R26 është një atom hidrogjeni, R27 është një atom hidrogjeni, -(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-cikloalkil, -(C1-C6)-alkil, -(C0-C2)-alkilene-fenil ku fenili është i pazëvendësuar ose i zëvendësuar nga halogjen, -(C1-C6)-alkil, -O-(C1-C3)-fluoroalkil ose -O-(C1-C6)-alkil, ose -(C0-C2) -alkilene-piridil,R24 dhe R25 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni, -(C1-C4)-alkil ose -(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-Cikloalkil,R24 dhe R25, së bashku me atomin e karbonit me të cilin ato janë lidhur, formojnë një unazë cikloalkil e cila përzgjidhet nga grupi i ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil dhe ciklohekzil, dhe është e pazëvendësuar ose e mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R10 ose fluorine,R24 dhe R25, bashku me atomin e karbonit me të cilin ato janë lidhur, formojnë një radikal heterocikloalkil me tre- deri në gjashtë- elementë të përzgjedhur nga grupi i aziridine, azetidine, diazetidine, diaziridine, hekzohidropiridazine, hekzohidropirimidine, imidazolidine, morfoline, oksadiazinane, oksadiazolidine, oksatianane, oksatiolane, oksazetidine, oksazolidine, oksetane, oksirane, piperazine, piperidine, pirazolidine, pirrolidine, tetrahidrofuran, tetrahidropiran, tetrahidrotiofene, tetrahidrotiopiran, tetrazinane, tiadiazolidine, tiazetidine, tiaziridine, tiazolidine, tietane, tiirane, tiomorfoline, triazetidine, triazinane ose triazolidine, i cili është i pazëvendësuar ose i mono-, di- ose trizëvendësuar në mënyrë të pavarur nga R10 ose fluorine.
5 Një përbërje e formulës Ia siç pretendohet në një ose më shumë nga pretendimet 1 deri në 4 ku nën-unaza përzgjidhet nga grupi i azetidine, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohekzil, 1,3-dihidroizobenzofuran, 1,3-dioksane, 1,3-dioksolane, imidazolidine, indane, morfoline, 1,3-oksazinane, piperazine, piperidine, pirrolidine, tetrahidrofuran, dhe 1,2,3,4-tetrahidronaftalene, nën-unaza përzgjidhet nga grupi i azetidine, ciklopropil, ciklopentil, ciklohekzil, morfoline, oksazolidine, piperidine dhe pirrolidine, dhe në të cilën dy nën-unazat janë të pazëvendësuara ose në mënyrë të pavarur, sipas madhësisë së unazës, të mono-, di- ose tri-zëvendësuara nga R4 ku R4 është -O-(C1-C4)-alkil, =O, -(C0-C4)-alkilene-(C3-C6)-cikloalkil, -(C1-C4)-alkil ose -(C0-C4)-alkilene-fenil ku fenili është i pazëvendësuar ose i zëvendësuar nga F, Cl, Br ose -O-(C1-C4)-alkil,X është një lidhje kovalente ose -NH-,Y është -C(O) - ose -S(O2)-,p është numri i plotë 1,R27 është një atom hidrogjeni, -(C1-C6)-alkil, 4-F-benzil ose benzil,R26 është një atom hidrogjeni,R24 dhe R25 janë të njëjta ose të ndryshme dhe janë secila në mënyrë të pavarur një atom hidrogjeni, metil ose etil, R24 dhe R25, së bashku me atomin e karbonit me të cilin ato janë të lidhura formojnë një radikal ciklopropil ose ciklobutil, ose R24 dhe R25, së bashku me atomin e karbonit me të cilin ato janë të lidhura formojnë një unazë piperidine e cila është e pazëvendësuar ose e zëvendësuar nga -(C1-C4)-alkil.
6 Një përbërje e formulës Ia siç pretendohet në një ose më shumë nga pretendimet 1 deri në 5, e cila është përbërja N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-3-azaspiro[5.5]undekane-3-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-8-azaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1,4-dioksa-8-azaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-azaspiro[5.5]undekane-2-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-8-azaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-3-azaspiro[5.5]undekane-3-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-(4-metoksifenil)-1-okso-2,8-diaza-spiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-4-okso-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1,5-dioksa-9-azaspiro[5.5]undekane-9-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropil-karbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-metil-1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-3,3-dimetil-1-oksa-5,9-diazaspiro[5.5]undekane-9-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklo-propilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-8-azaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2,4-diokso-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-azaspiro[4.4]nonane-2-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-benzil-1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)- 3,3-difluorobutil]-2-(4-fluoro fenil)-1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-3-fenil-1,5-dioksa-9-azaspiro[5.5]undekane-9-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-9-butil-3,9-diazaspiro[5.5]undekane-3-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-9-Ciklopropil-3,9-diazaspiro[5.5]undekane-3-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-butil]spiro[2.3]hekzane-1-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2,2-dimetil-1-oksa-8-azaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-azaspiro[4.5]dekane-2-karboksamide.N-[(S)-1-(1-cianociklopropil-karbamoil)-3,3-difluorobutil]-1-oksa-4-azaspiro[4.5]dekane-4-karboksamide, N-(1-cianociklopropil)-(S)-2-[3-(1,4-dioksaspiro[4.5]dec-8-il)-ureido]-4,4-difluoropentokside,N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-7-Ciklopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-2-ciklopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-propil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-karboksamide, N-(1-cianociklopropil)-(S)-2-(8-azaspiro[4.5]dekane-8-sulfonilamino)-4,4-difluoropentanamide, N-[(S)- 1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-4-ciklopropil-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekane-9-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-9-ciklopropil-1-oksa-4,9-diazaspiro[5.5]undekane-4-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-2-ciklopropilmetil-3-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-2-(4-methoksifenil)-1-okso-2,8-diazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-2-(4-metoksifenil)-2,8-diazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklo-propilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-2-ciklopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-2-ciklopropil-2,8-diazaspiro[4.5]dekane-8-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklo-propilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-9-ciklopropil-3,9-iazaspiro[5.5]undekane-3-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-7-ciklopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropil-karbamoil)-3,3-difluorohekzil]-7-propil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-9-Ciklopropil-3,9-diazaspiro[5.5]undekane-3-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-2-ciklopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-2-propil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-7-ciklopropil-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-6-azaspiro[2.5]oktane-6-karboksamide, N-[(S)-1-(cianometilkarbamoil)-3,3-difluoro-butil]-6-azaspiro[2.5]oktane-6-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-6-azaspiro[2.5]oktane-6-karboksamide, N-[(S)-1-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-difluorobutil]-6-azaspiro[2.5]oktane-6-karboksamide, N-[(S)-1-(4-ciano-1-metilpiperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-difluorohekzil]-6-azaspiro[2.5]oktane-6-karboksamide, N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluoropentil]-6-azaspiro[2.5]oktane-6-karboksamide or N-[(S)-1-(1-cianociklopropilkarbamoil)-3,3-difluoro-4-fenilbutil]-6-azaspiro[2.5]oktane-6-karboksamide.
7 Një proces për përgatitjen e një përbërjeje të formulës Ia dhe/ose një formë stereoizomerike e përbërjes së formulës Ia dhe/ose një kripë e pranueshme fiziologjikisht e një përbërjeje të formulës dhe/ose një solvat ose hidrat i përbërjes së formulës Ia dhe/ose një N-okside e përbërjeve të formulës Ia siç pretendohet në një ose më shumë nga pretendimet 1 në 6, i cili përfshin a) reagimin e një përbërjeje të formulës II ku A dhe B janë secila siç përcaktohen në përbërjen e formulës Ia me një përbërje të formulës IIIa ose IIIb ose IIIc ku X, R1, R2 dhe R3 janë secili siç përcaktohet në përbërjen e formulës Ia, PG është një grup mbrojtës ester dhe "aktivizuar" do të thotë se amina është prezente në një formë të aktivizuar, për shembull si një përbërje klorokarbonil, për të dhënë një përbërje të formulës IVa ose IVb dhe reagimin e përbërjeve rezultuese të formulës IVa ose IVb, pas konvertimit të esterit në acidin karboksilik, me Z për të dhënë përbërjen e formulës Ia, ose b) reagimin e një përbërjeje të formulës Va ose Vb ku A, B, X dhe Y janë siç përcaktohen në përbërjen e formulës Ia me përbërjen e formulës VI ku R1, R2 dhe R3 janë secili siç përcaktohet në përbërjen e formulës Ia dhe PG është një grup mbrojtës ester për të dhënë një përbërje të formulës IVa ose IVb, dhe reagimin e përbërjes rezultuese të formulës IVa ose IVb, pas konvertimit të grupit mbrojtës ester në acid karboksilik, me Z për të dhënë përbërjen e formulës Ia, ose c) reagimin e një përbërjeje të formulës VIIa ose VIIb ku A, B dhe X janë secili siç përcaktohet në përbërjen e formulës Ia me një përbërje të formulës VI për të dhënë një përbërje të formulës VIIIa ose VIIIb dhe reagimin e përbërjes rezultuese të formulës VIIIa ose VIIIb, pas konvertimit të esterit me acidin korrespondues karboksilik, me Z për të dhënë përbërjen e formulës Ia, ose d) reagimin e një përbërjeje të formulës IX me një amine Z ku Z është siç përcaktohet në përbërjen e formulës Ia për të dhënë një përbërje të formulës X dhe më pas konvertimin e përbërjes X e përftuar në këtë mënyrë në eliminimin e një grupi mbrojtës për të dhënë një përbërje të formulës XI dhe më pas reagimin e kësaj përbërjeje XI me një përbërje Va ose Vb, siç detajohet në pikën b), për të dhënë përbërjen e formulës Ia, ose e) veçimin e një përbërjeje të formulës Ia përgatitur nga proceset a), b), c) ose d), ose një prekursor i përshtatshëm i formulës Ia i cili, në sajë të strukturës së tij kimike, shfaqet në format enantiomerike ose diastereomerike, në enantiomere ose diastereomere të pastra nga formacioni i kripës me acidet ose bazat e pastra nga ana enantiomerike, kromatografia në fazat kirale stacionare ose derivimi me anë të përbërjeve kirale të pastra nga ana enantiomerike të tilla si amino acidet, veçimin e diastereomereve të përftuara në këtë mënyrë dhe eliminimin e grupeve ndihmëse kirale, ose f) ose izolimin e përbërjes së formulës Ia përgatitur nga proceset a), b), c) ose d) në formë të lirë ose çlirimin e saj nga kripërat e papërputhshme fiziologjikisht ose, në rastin e prezencës ose grupeve acidike ose bazike, konvertimin e saj në kripëra të pranueshme fiziologjikisht, ose g) konvertimin e përbërjes së formulës Ia përgatitur nga proceset a), b), c) ose d), ose një prekursor i përshtatshëm i formulës Ia i cili, në sajë të strukturës së tij kimike është i aftë të formojë një N-okside në një N-okside ose, në rastin e prezencës së një N-okside, konvertimin e tij në amine të lirë ose kripën e një amineje.
8 Një medikament karakterizuar nga një përbërje e formulës Ia sipas një ose më shumë nga pretendimet 1 deri në 6 së bashku me një mbartës të pranueshëm farmaceutikisht dhe të përputhshëm fiziologjikisht, aditivë dhe/ose ingredientë të tjerë aktivë dhe/ose eksipientë.
9 Përdorimi i një përbërjeje të formulës Ia siç pretendohet në një ose më shumë nga pretendimet 1 deri në 6 për prodhimin e një medikamenti për profilaksinë, parandalimin dytësor dhe terapinë e degradimit të kockës së ngritur në mënyrë jo normale, alergjitë, sëmundjen e Alzeimerit, amiloidozën, ARDS, trombozën arteriale, astmën, ateromas, aterosklerozën, çrregullimet autoimune, infeksionet bakteriale, bronkiolitis, hemorragjinë cerebrale, isheminë cerebrovaskulare, korean e Huntington-it, inflamacionet kronike, CIPD (poliradikuloneuropatia kronike inflamatore demielinizuese), sëmundjen e Creutzfeldt-Jakob, sëmundjen e Crohn, diabetin, veçanërisht formën e re, emfizemën, encefalomielitis, endometriozën, çrregullimet inflamatore të frymëmarrjes, pankreatitin inflamator, epilepsinë, çrregullimet e karakterizuara nga angiogjeneza e zmadhuar, elastolizën e tepruar të rrugëve respiratore, shartimet e indeve, malcimin e nulleve, glomerulonefritis, osteoporozën e induktuar nga glukokortikoid, sëmundjen e Graves, sindromën Guillain-Barre, tiroiditis të Hashimoto-s, hepatitin, infeksionin HIV, sëmundjen e Huntington-it, hiperkalceminë, IBD, mosfunksionimin imun, cistitet intersticiale, frakturën e kockës, humbjen e kockës, kanceret, eritematozën lupus, malarien, leukodistrofinë metakromike, osteogjenezën metastazuese, metastatis, sklerozën e shumëfishtë, mielomën e shumëfishtë, distrofinë muskulare, miastenia gravis, çrregullimet neurodegjenerative, dhimbjen neuropatike, neuropatinë kronike ose diabetike, neuralgjinë post-herpetike, neuralgjinë trigeminale, polineuropatinë e dhimbshme diabetike, dhimbjen pas-goditjeve cerebrale, dhimbjen pas-amputimit, dhimbjen mielopatike ose radikulopatike, dhimbjen faciale atipike dhe sindromat e ngjashme me kauzalgjinë, refuzimin e organeve në transplante, osteoartritin, osteogjenezën imperfekta, osteoporozën, sëmundjen e Paget, pankreatitis, sëmundjen e Parkinson, pemfigus vulgaris, periodontitis, thyerjen e pllakave bakteriale, Pneumocistis karinii, pneumonitis, psoriazën, restenozën, artritin reumatoid, sklerodermën, eritematozën lupus sistemike, traumën në tru, traumën në shtyllën kurrizore, pushtimin e qelizave në tru, infeksionet virale, humbjen e dhëmbëve, kancerin e gjirit, kancerin intestinal, kancerin ovarian, kancerin e qafës së mitrës, kancerin e lëkurës, tumorin në tru, sarkomën e Kaposi-t, leuceminë e qelizave - B dhe - T, kancerin e mushkërive, kancerin e nyjeve të mëdha, kancerin pankreatik, kancerin e prostratës dhe sarkomat.
© 2026 DPPI