Regjistri i Objekteve

Bibliografi

Lloji i Aplikimit

EPO patents

Nënlloji i Aplikimit

EPO Patent

(10) Numri dhe Data e Regjistrimit

4069 2012.09.20

Status

Regjistruar

(180) Data e mbarimit të afatit

2027.06.15

(20) Numri dhe Data e Depozitimit

AL/P/2012/4024 2012.02.29

(40) Numri dhe Data e Publikimit

2012.08.01

(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit

07764495.3 2007.06.15

Status

Regjistruar

Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit

EP2044043 2012.02.22

(30) Detajet e Prioritetit

Kodi	ID e prioritetit
DK	200600824
US	805014
DK	200601223
US	826666
DK	200601384
US	862826
DK	200700427

(51) Klasat e KNP-së (IPC)

(71/73) Aplikanti

Aplikanti	Adresa
H. Lundbeck A/S	Ottiliavej 9, 2500 Valby

(72) Shpikës

Emri	Adresa
BANG-ANDERSEN, Benny	Lillegrund 33 2300 Copenhagen S , DK
FALDT, André	Vejlebrovej 14H 2635 Ishöj , DK
MÖRK, Arne	Parklodden 23 2760 Målöv , DK
LOPEZ DE DIEGO, Heidi	Hälderne 5 2850 Närum , DK
HOLM, René	Bakkeager 11 4040 Jyllinge , DK
STENSBÖL, Tine Bryan	Evavej 21 3500 Värlöse , DK
RINGGAARD, Lone Munch	Hillerödgade 116, 3.th 2400 Copenhagen NV , DK
MEALY, Michael J.	Lejrevej 32B, Allerslev 4320 Lejre , DK
ROCK, Michael Harold	Risbjergvej 28 2650 Hvidovre , DK
BRODERSEN, Jörgen	Munkevänget 34 4300 Holbäk , DK
JÖRGENSEN, Morten	Aldershvilevej 94 2880 Bagsvärd , DK
MOORE, Nicholas	441 George St Ridgewood, New Jersey 07450 , US

(74) Emri i Përfaqësuesit

Emri	Adresa
Krenar LOLOCI	Rr. "Dëshmorët e 4 Shkurtit", Pall. 1/1, Kati 2, Tiranë , AL
Krenar LOLOCI	Rr. "Dëshmorët e 4 Shkurtit", Pall. 1/1, Kati 2, Tiranë , AL

(54) Titull

1- Ý [- (2, 4-DIMETILFENILSULFANIL)-FENIL] PIPERAZINE HIDROBROMIDE SI NJE PERBERJE ME AKTIVITET TE KOMBINUAR TE RIKAPJES SE SEROTONINES, 5-HT3 DHE 5-HT1A PER TRAJTIMIN E DEMTIMIT KONJUKTIV

(57) Abstrakt

(58) Pretendime

Pretendim	Përshkrim
1	1. Kripa 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazinë hidrobromide, përbërje e cila është në një formë kristalore që ka reflektime XRPD në afërsisht 6.89, 9.73, 13.78 dhe 14.64 (°2θ). 2. Kripa kristalore 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazinë hidrobromide sipas pretendimit 1 për përdorim në trajtimin e një sëmundje të zgjedhur nga çrregullimet emocionale, depresioni, çrregullime depresive madhore, depresion pas-lindjes, depresion i shoqëruar me çrregullim bipolar, sëmundja e Alzaimerit, psikozë, kanceri, sëmundja e moshës ose e Parkinsonit, ankthi, çrregullimi i përgjithshëm i ankthit, çrregullimi i përgjithshëm social, çrregullimi kompulsiv obsesiv, çrregullim paniku, sulme paniku, fobi, fobi sociale, agorafobia, urinimi i pavullnetshëm me shkaqe psikologjike, të vjella, IBS, çrregullime me ushqimin, dhimbje kronike, reagime të pjesshme, trajtim rezistentë depresioni, sëmundja e Alzaimerit, dëmtim konjuktiv, ADHD, melankolinë, PTSD, afshe, apnea-çrregullimi i gjumit, alkool, dëshirë për nikotinë ose karbohidrate, abuzim me substancë dhe alkool ose abuzim me drogë. 3. Një proçes për përgatitjen e 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazinë kristalore ose një kripë farmaceutikisht të pranueshme të saj proçesi që përfshin përbërjen reaksionare II ku R' përfaqëson hidrogjen ose një jon metali mono-valent, me një përbërje të formulës III ku X1 dhe X2 në mënyrë të pavarur përfaqësojnë halogjen, dhe një përbërje të formulës IV ku R përfaqëson hidrogjen ose një grup mbrojtës, në praninë e një tretësi, një baze dhe një katalizatori paladiumi që përbëhet prej një burimi paladiumi dhe një ligandi fosfin në një temperaturë mes 60°C dhe 130°C. 4. Proçesi sipas pretendimit 3, ku përbërja II dhe përbërja III kanë ndërvepruar në një reaksion të parë, dhe ku produkti i reaksionit për reaksionin e parë të sipërpërmendur është opsionalisht i izoluar dhe i purifikuar, i ndjekur nga një reaksion pasues me përbërjen IV. 5. Proçesi sipas pretendimit 3, ku përbërja II, përbërja III dhe përbërja IV janë përzier bashkë në fillim të proçesit. 6. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-5 ku X1 dhe X2 në mënyrë të pavarur përfaqësojnë Br ose I. 7. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-6, ku tretësi i sipërpërmendur është një tretës aprotik. 8. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-7, ku burimi i paladiumit është zgjedhur nga Pddba2, Pd(OAc)2 dhe Pd2dba3. 9. Proçesi sipas ndonjërit prej pretendimeve 3-8, ku ligandi fosfin i sipërpërmendur është zgjedhur nga 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenil (rac-BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen (DPPF), bis-(2-difenilfosfinofenil)eter (DPEphos), tri-t-butil fosfin (Fu's salt), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfin, bifenil-2-il-diciklohekzil-fosfin, (2'-diciklohekzilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amine [2'-(di-t-butil-fosfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amine, dhe diciklohekzil-(2',4',6'-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfane. 10. Proçesi sipas ndonjërit prej pretendimeve 3-9, ku baza e sipërpërmendur është zgjedhur nga NaO(t-Bu), KO(t-Bu), Cs2CO3, DBU dhe DABCO. 11. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-10, ku R përfaqëson hidrogjen. 12. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-10, ku R përfaqëson një grup mbrojtës të zgjedhur nga Boc, Bn, Cbz, C(=O)OEt dhe Me. 13. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-12, ku R' është hidrogjen. 14. Proçesi sipas pretendimit 5, ku 2-5 ekuivalentë të NaO(t-Bu), 2-5 ekuivalentë piperazinë, 0.2-0.6 mole-% Pddba2, dhe 0.6-1 mole-% rac-BINAP janë shpërndarë në toluene për të përftuar përzjerjen A', te përzierja e cila përafërsisht 1 ekuivalent 2-bromo-iodobenzene është shtuar për të përftuar përzjerjen B', te përzierja e cila 1 ekuivalent 2,4-dimentiltiofenol është shtuar dhe përzjerja rezultuese është ngrohur për refluks për 3-7 orë për të përftuar 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinë. 15. Proçesi sipas pretendimit 14, ku përzjerja rezultuese e sipërpërmendur është ngrohur për refluks për 4-6 orë, dhe proçesi i cili është ndjekur nga një hap pasues në të cilin produkti i përftuar më tej ka ndërvepruar me HBr ujore për të përftuar kripën e shtuar të acidit hidrobromik korrespondues. 16. Një proçes për prodhim e kripës së shtuar të acidit 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinë hidrobromik kristalor në proçesin i cili 2-5 ekuivalentë të NaO(t-Bu), 2-5 ekuivalentë piperazinë, 0.2-0.6 mole-% Pddba2, dhe 0.6-1 mole-% rac-BINAP janë shpërndarë në toluene për të përftuar përzjerjen A', te përzierja e cila përafërsisht 1 ekuivalent 2-bromo-iodobenzene është shtuar për të përftuar përzjerjen B', te përzierja e cila 1 ekuivalent 2,4-dimetiltiofenol është shtuar dhe përzjerja rezultuese është ngrohur për refluks për 4-6 orë për të përftuar 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinë, e cila më tej ka ndërvepruar me acidin hidrobromik ujor.

Pretendim

Përshkrim

1. Kripa 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazinë hidrobromide, përbërje e cila është në një formë kristalore që ka reflektime XRPD në afërsisht 6.89, 9.73, 13.78 dhe 14.64 (°2θ). 2. Kripa kristalore 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazinë hidrobromide sipas pretendimit 1 për përdorim në trajtimin e një sëmundje të zgjedhur nga çrregullimet emocionale, depresioni, çrregullime depresive madhore, depresion pas-lindjes, depresion i shoqëruar me çrregullim bipolar, sëmundja e Alzaimerit, psikozë, kanceri, sëmundja e moshës ose e Parkinsonit, ankthi, çrregullimi i përgjithshëm i ankthit, çrregullimi i përgjithshëm social, çrregullimi kompulsiv obsesiv, çrregullim paniku, sulme paniku, fobi, fobi sociale, agorafobia, urinimi i pavullnetshëm me shkaqe psikologjike, të vjella, IBS, çrregullime me ushqimin, dhimbje kronike, reagime të pjesshme, trajtim rezistentë depresioni, sëmundja e Alzaimerit, dëmtim konjuktiv, ADHD, melankolinë, PTSD, afshe, apnea-çrregullimi i gjumit, alkool, dëshirë për nikotinë ose karbohidrate, abuzim me substancë dhe alkool ose abuzim me drogë. 3. Një proçes për përgatitjen e 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazinë kristalore ose një kripë farmaceutikisht të pranueshme të saj proçesi që përfshin përbërjen reaksionare II ku R' përfaqëson hidrogjen ose një jon metali mono-valent, me një përbërje të formulës III ku X1 dhe X2 në mënyrë të pavarur përfaqësojnë halogjen, dhe një përbërje të formulës IV ku R përfaqëson hidrogjen ose një grup mbrojtës, në praninë e një tretësi, një baze dhe një katalizatori paladiumi që përbëhet prej një burimi paladiumi dhe një ligandi fosfin në një temperaturë mes 60°C dhe 130°C. 4. Proçesi sipas pretendimit 3, ku përbërja II dhe përbërja III kanë ndërvepruar në një reaksion të parë, dhe ku produkti i reaksionit për reaksionin e parë të sipërpërmendur është opsionalisht i izoluar dhe i purifikuar, i ndjekur nga një reaksion pasues me përbërjen IV. 5. Proçesi sipas pretendimit 3, ku përbërja II, përbërja III dhe përbërja IV janë përzier bashkë në fillim të proçesit. 6. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-5 ku X1 dhe X2 në mënyrë të pavarur përfaqësojnë Br ose I. 7. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-6, ku tretësi i sipërpërmendur është një tretës aprotik. 8. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-7, ku burimi i paladiumit është zgjedhur nga Pddba2, Pd(OAc)2 dhe Pd2dba3. 9. Proçesi sipas ndonjërit prej pretendimeve 3-8, ku ligandi fosfin i sipërpërmendur është zgjedhur nga 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenil (rac-BINAP), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen (DPPF), bis-(2-difenilfosfinofenil)eter (DPEphos), tri-t-butil fosfin (Fu's salt), bifenil-2-il-di-t-butil-fosfin, bifenil-2-il-diciklohekzil-fosfin, (2'-diciklohekzilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amine [2'-(di-t-butil-fosfanil)-bifenil-2-il]-dimetil-amine, dhe diciklohekzil-(2',4',6'-tri-propil-bifenil-2-il)-fosfane. 10. Proçesi sipas ndonjërit prej pretendimeve 3-9, ku baza e sipërpërmendur është zgjedhur nga NaO(t-Bu), KO(t-Bu), Cs2CO3, DBU dhe DABCO. 11. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-10, ku R përfaqëson hidrogjen. 12. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-10, ku R përfaqëson një grup mbrojtës të zgjedhur nga Boc, Bn, Cbz, C(=O)OEt dhe Me. 13. Proçesi sipas çdo njërit prej pretendimeve 3-12, ku R' është hidrogjen. 14. Proçesi sipas pretendimit 5, ku 2-5 ekuivalentë të NaO(t-Bu), 2-5 ekuivalentë piperazinë, 0.2-0.6 mole-% Pddba2, dhe 0.6-1 mole-% rac-BINAP janë shpërndarë në toluene për të përftuar përzjerjen A', te përzierja e cila përafërsisht 1 ekuivalent 2-bromo-iodobenzene është shtuar për të përftuar përzjerjen B', te përzierja e cila 1 ekuivalent 2,4-dimentiltiofenol është shtuar dhe përzjerja rezultuese është ngrohur për refluks për 3-7 orë për të përftuar 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinë. 15. Proçesi sipas pretendimit 14, ku përzjerja rezultuese e sipërpërmendur është ngrohur për refluks për 4-6 orë, dhe proçesi i cili është ndjekur nga një hap pasues në të cilin produkti i përftuar më tej ka ndërvepruar me HBr ujore për të përftuar kripën e shtuar të acidit hidrobromik korrespondues. 16. Një proçes për prodhim e kripës së shtuar të acidit 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinë hidrobromik kristalor në proçesin i cili 2-5 ekuivalentë të NaO(t-Bu), 2-5 ekuivalentë piperazinë, 0.2-0.6 mole-% Pddba2, dhe 0.6-1 mole-% rac-BINAP janë shpërndarë në toluene për të përftuar përzjerjen A', te përzierja e cila përafërsisht 1 ekuivalent 2-bromo-iodobenzene është shtuar për të përftuar përzjerjen B', te përzierja e cila 1 ekuivalent 2,4-dimetiltiofenol është shtuar dhe përzjerja rezultuese është ngrohur për refluks për 4-6 orë për të përftuar 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazinë, e cila më tej ka ndërvepruar me acidin hidrobromik ujor.