Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
3920
2012.05.07
Status
Refuzuar
(180) Data e mbarimit të afatit
2029.03.03
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2012/3966
2012.01.05
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2012.04.02
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
09718412.1
2009.03.03
Status
Refuzuar
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP2250159
2011.12.07
(30) Detajet e Prioritetit
| Kodi | ID e prioritetit |
|---|---|
| US | 33197 |
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(71/73) Aplikanti
| Aplikanti | Adresa |
|---|---|
| Les Laboratoires Servier | 35, rue de Verdun 92284 Suresnes Cedex |
| Armgo Pharma, Inc. | 777 Old Saw Mill River Rd Tarrytown, NY 10591 |
(72) Shpikës
| Emri | Adresa |
|---|---|
| YAN, Jiaming | 725 W 172nd St., Apt. 4 New York, New York 10032 , US |
| LANDRY, Donald | 29 Claremont Ave., Apt. 2-S New York, New York 10027 , UM |
| DENG, Shixian | 34 Ogden Avenue White Plains, New York 10605 , US |
| BELVEDERE, Sandro | 1380 Riverside Drive, 7G New York, New York 10033 , US |
(74) Emri i Përfaqësuesit
| Emri | Adresa |
|---|---|
| Vladimir NIKA | Bul " Bajram CURRI", Pall.2, Shk.3, Ap.4, Tiranë , AL |
| Vladimir NIKA | Bul " Bajram CURRI", Pall.2, Shk.3, Ap.4, Tiranë , AL |
(54) Titull
METODE PER PERGATITJEN E BENZOTIAZEPINES NGA GAMA-AMINOALKILBENZEN
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
| Pretendim | Përshkrim |
|---|---|
| 1 | Metode per pergatitjen e 2,3,4,5-tetrahidro[1,4] benzotiazepine me formule : qe perfshin venien ne reaksion te [2-(acilaminoetil)tio]arene me formule me nje aldehide me formule R4CHO ose me nje multimere te kesaj dhe me nje acid, formula ne te cilat: Ar perfaqeson nje sistem cikli aril ose heteroaril, qe eshte monociklik, biciklik ose triciklik; R1, R2 et R4 perfaqeson secili ne menyre te pavarur, H, nje hidrokarbur (C1-C20), nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim cikloalkil, nje grupim aril, ose grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkil (C1-C6)-aril, nje grupim alkil (C1-C6)-cicloalkil, nje grupim alkil (C1-C6)-heterociklil ose nje grupim alkil (C1-C6)-heteroaril, secili grupim aril, cicloalkil, heterociklil dhe heteroaril mund te zevendesohet sipas deshires me nje deri ne tre zevendesues te zgjedhur ne menyre te pavarur ne grupin e perbere nga nje halogjen, nje grupim alkil, nje grupim alkoksi, nje grupim nitro, nje grupim ciano dhe nje grupim haloalkil; R3 perfaqeson nje grupim acil (C1-C10); nje grupim P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, nje grupim mbrojtes te azotit, OH, nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim cikloalkil, nje grupim aril, nje grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkil (C1-C6)-aril, nje grupim alkil (C1-C6)-cikloalkil, nje grupim alkil (C1-C6)-heterociklil ose nje grupim alkil (C1-C6)-heteroaril, secili grupim aril, cikloalkil, heterociklil dhe heteroaril mund te zevendesohet sipas deshires me nje deri ne tre zevendesues te zgjedhur ne menyre te pavarur ne grupin e perbere nga nje halogjen, nje grupim alkil, un grupim alkoksi, nje grupim nitro, nje grupim ciano dhe nje grupim haloalkil; ose, sebashku, R2 dhe R3 formojne nje heterocikel te azotuar okso te zevendesuar; R5 zgjidhet pavaresisht nga secili nga te tjeret, per te perfaqesuar H, nje hidrokarbur (C1-C20), nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim cikloalkil, nje grupim aril, nje grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkil (C1-C6)-aril, nje grupim alkil (C1-C6)-cicloalkil, nje grupim alkil (C1-C6)-heterociklil, nje grupim alkil (C1-C6)-heteroaril, nje halogjen, nje grupim acil, SO3, -OR6, -SR6, -NR6aR6b, -N(R6)C(=O)OR7, N(R6)C(=O)R7, -C(=O)NR6aR6b, -C(=O)OR6, -C(-O)R6, -OC(=O)R6, -NO2 ose -CN, nje grupim haloalkil (C1-C6), nje grupim -O-haloalkil (C1-C6), -N3 ose -P(O)R8R9, secili nga grupimet aril, cikloalkil, heteroceklil dhe heteroaril mund te zevendesohet sipas deshires me nje deri ne tre zevendesues te zgjedhur ne menyre te pavarur ne grupin e perbere nga nje halogjen, nje grupim alkil, nje grupim alkoksi, nje grupim nitro, nje grupim ciano dhe nje grupim haloalkil; R10 dhe R11 perfaqeson secili ne menyre te pavarur, H, nje grupim -OR14, -NR6aR6b, NHNHR15, NHOH, CONH2NHR15, CO2R15 ose CONR15, nje halogjen, nje grupim alkoksi, nje grupim ariloksi, nje grupim aliloksi, nje grupim benziloksi, nje grupim benziloksi te zevendesuar, nje grupim fluorenilmetoksi, nje grupim adamantiloksi, nje hidrokarbur (C1-C20), nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim cicloalkil, nje grupim aril, nje grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkil (C1-C6)-aril, nje grupim alkil (C1-C6)-cikloalkil, nje grupim alkil (C1-C6)-heterociklil ose nje grupim alkil (C1-C6)-heteroaril, secili nga grupimet aril, cikloalkil, heterociklil dhe heteroaril mund te zevendesohet sipas deshires nga nje deri ne tre zevendesues te zgjedhur ne menyre te pavarur ne grupin e perbere nga nje halogjen, nje grupim alkil, nje grupim alkoksi nje grupim nitro, nje grupim ciano dhe nje grupim haloalkil; R6, R6a, R6b, R7, R8, R9, R12, R14, R15, R16 dhe R17 perfaqeson secili ne menyre te pavarur per secilin nga te tjeret, H, nje grupim -OR15, -NR15R16, NHNHR16, NHOH, nje hidrokarbur (C1-C20), nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim cikloalkil, nje grupim aril, nje grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkil (C1-C6)-aril, nje grupim alkil (C1-C6)-cikloalkil, nje grupim alkil (C1-C6)-heterociklil ose nje grupim alkil (C1-C6)-heteroaril, secili nga grupimet aril, cikloalkil, heterociklil dhe heteroaril mund te zevendesohet sipas deshires nga nje deri ne tre zevendesues te zgjedhur ne menyre te pavarur ne grupin e perbere nga nje halogjen, nje grupim alkil, nje grupim alkoksi, nje grupim nitro, nje grupim ciano dhe nje grupim haloalkil, ose R6a et R6b, me atomin e azotit me te cilin jane lidhur, perfaqesojne nje heterocikel te azotuar me 5, 6 ose 7 lidhje; R13 perfaqeson nje grupim NH2, OH, -SO2R16, -NHSO2R16, C(=O)R17, NH(C=O)R17, -O(C=O)R17 ose -P(O)R8R9 ; m eshte nje numer i plote midis 1 dhe 10; q eshte zero ose nje numer i plote midis 1 dhe 4, me kusht qe kur R5 perfaqeson nje grupim -C(=O)R6, R5 te mos jete ne nje pozicion ortho ne raport me lidhjen laterale me squfur. |
| 2 | Metode sipas pretendimit 1, ne te cilen [2-(acilaminoetil)tio]arene vihet ne fillim ne solucion me aldehide ose nje multimer te kesaj dhe nje baze per te formuar [N-hidroksimetill-2-(acilaminoetil)thio]arene me formule dhe [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)thio]arene trajtohet pastaj me acid per te formuar 2,3,4,5-tetrahidro [1,4]benzotiazepine. |
| 3 | Metode sipas pretendimit 1 ose 2, ne te cilin baza eshte nje hidrur, hidroksid ose karbonat metali alkalin, piridine ose nje trialkilamin. |
| 4 | Metode sipas pretendimit 1 ose 2, ne te cilen acidi eshte nje acid sulfonik ose nje acid Lewis, acidi sulfonik zgjidhet nga grupi i perbere nga acidi toluen-sulfonik, acidi benzen-sulfonik, acidi metan-sulfonik, p-toluen-sulfonat piridiniumi dhe acidi trifluorometan-sulfonik dhe acidi Lewis zgjidhet nga grupi i perbere nga eterat e trifluorur bori, tetraklorur titani, klorur alumini dhe klorur zinku. |
| 5 | Metode sipas njerit nga pretendimet me siper, ne te cilin aldehide ose multimeri i saj eshte formaldehide, paraformaldehide ose 1,3,5-trioksane. |
| 6 | Metode sipas njerit nga pretendimet me siper, ne te cilen: R3 perfaqeson nje grupim acetil, nje grupim benzoil, nje grupim toluoil, nje grupim benziloksikarbonil, nje grupim t-butoksikarbonil, nje grupim akriloil, un grupim oksalil ose nje grupim -C(=O)N(R19)2, çdo R19 perfaqeson hidrogjen, nje grupim alkil, nje grupim aril, nje grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkilaril, nje grupim alkilheterociklil ose nje grupim alkilheteroaril, ose, te mare sebashku, N(R19)2 perfaqeson nje heterocikel te azotuar me 5, 6 ose 7 lidhje; ose R5 perfaqeson nje hidrokarbur (C1-C4), nje halogjen, nje grupim -OR6, -SR6, -NO2 ou -CN, nje grupim -haloalkil (C1-C4) ose nje grupim -O-haloalkil (C1-C4) ; dhe R6 perfaqeson H ose nje hidrokarbur (C1-C6) ; ose Ar perfaqeson nje grupim fenil; ose te mare sebashku, R2 et R3 formojne nje pirrolidone, nje oksazolidinone ose nje piperidinone; ose R1, R2 et R4 perfaqesojne hidrogjenin. |
| 7 | Metode sipas njerit nga pretendimet me siper, ne te cilien q eshte 0 ose 1 ; R1, R2 et R4 perfaqesojne hidrogjenin; R3 perfaqeson nje grupim acil (C1-C10) sipas formules -C(=O)-R18 ose nje grupim mbrojtes te azotit, R18 perfaqeson H, nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim alkoksi (C1-C6), nje grupim aliloksi, nje grupim benziloksi, nje grupim benziloksi te zevendesuar, nje grupim fluorenilmetoksi ose nje grupim adamantiloksi; R5 perfaqeson H, nje hidrokarbur (C1-C4), nje halogjen, nje grupim -OR6, -SR6, -NO2, ose -CN, nje grupim -haloalkil (C1-C4) ose nje grupim -O-haloalkil (C1-C4), R6 perfaqeson H ose nje hidrokarbur (C1-C6); dhe metoda perfshin nder te tjera konevrtimin e komponimit me formule ne nje oksalate me formule ne te cilen M perfaqeson H, amonium, nje metal alkali ose nje metal alkalinotoke. |
| 8 | Metode sipas pretendimit 7, ne te cilen etapa e konvertimit perfshin ndarjen e grupimit R3 ne menyre qe te perftohet 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]-tiazepine me formule: acilatimin e 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]tiazepine me nje ester oksilik; dhe hidrolizen e esterit. |
| 9 | Metode sipas pretendimit 7, ne te cilen etapa e hidrolizes perfshin trajtimin e esterit me nje baze te nje hidruri, hidroksidi ose karbonati metali alkalin, piridine ose nje trialkilamine dhe sipas deshires, kur M perfaqeson H, nje acidifikim. |
| 10 | Metode sipas pretendimit 8 ose 9, qe perfshin nder te tjera konvertimin e oksalatit, ne te cilin M perfaqeson H, ne nje kripe te tij, ku M eshte nje kation si Na+, Mg++, Ca++ ose amonium. |
| 11 | Metode sipas pretendimit 8, 9 ose 10, ne te cilen q eshte 1 dhe R5 perfaqeson OCH3 ne pozicionin 7 te ciklit benzotiazepine, dhe komponimi ka formulen: ne te cilen M perfaqeson hidrogjen, amonium, nje metal alkalin ose nje metal alkalinotoke. |
| 12 | Metode sipas pretendimit 11 per pergatitjen specifike te nje komponimi me formule ne te cilen [2-(acilaminoetil)tio]arene ka formulen laldehide eshte paraformaldehide dhe acidi eshte acid toluen-sulfonik ose acid klorhidrik dhe reaksioni prodhon benzotiazepine te mbrojtur nga grupimi CBZ me formule dhe metoda perfshin nder te tjera: ndarjen e grupimit karbobenziloksi me nje acid per perftimin e 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f][1,4]tiazepine ; acilatimin e 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]tiazepine me kloro-oksalate metili; hidrolizen e esterit metilik me nje baze ujore; nje acidifikim per te formuar komponimin e acidit; dhe sipas deshires, konevrtimin e komponimit te acidit ne nje komponim me formule: ne te cilen M eshte amonium, nje metal alkalin ose nje metal alkalinotoke. |
| 13 | Metode sipas pretendimit 1, ne te cilen R3 perfaqeson R3a, dhe 2,3,4,5-tetrahidro[1,4]benzotiazepine pergatitet nga trajtimi i [2-(acilaminoetil)tio]arene me formule me nje aldehide me formule R4CHO ose nje multimer te saj dhe nje acid per te prodhuar nje komponim me formule ne te cilen R3a perfaqeson nje grupim acil (C1-C10) me formule -C(=O)-R18 ose nje grup mbrojtes te azotit, R18 perfaqeson H, nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim alkoksi (C1-C6), nje grupim aliloksi nje grupim benziloksi, nje grupim benziloksi te zevendesuar, nje grupim fluorenilmetoksi ose nje grupim adamantiloksi. |
| 14 | Metode sipas pretendimit 13, qe perfshin nder te tjera ndarjen e R3a per prodhimin e 2,3,4,5-tetrahidrobenzo [f][1,4]tiazepine te pazevendesuar ne 4 me formule |
| 15 | Metode sipas pretendimit 13 ose 14, qe perfshin nder te tjera acilatimin e 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4] tiazepine te pazevendesuar ne 4 me R3X per te prodhuar nje komponim me formule ne te cilen R3 perfaqeson nje grupim acil (C1-C10); nje grupim P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12 ose (CH2)mR13, nje grupim mbrojtes te azotit, OH, nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim cikloalkil, nje grupim aril, nje grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkil (C1-C6)-aril, nje grupim alkil (C1-C6)-cikloalkil, nje grupim alkil (C1-C6)-heterociklil ose nje grupim alkil (C1-C6)-heteroaril, secili nga grupimet aril, cikloalkil, heterociklil dhe heteroaril qe mund te zevendesohen sipas deshires me nje deri ne tre zevendesues te zgjedhur ne menyre te pavarur ne grupin e perbere nga halogjen, nje grupim alkil, nje grupim alkoksi, nje grupim nitro, nje grupim ciano dhe nje grupim haloalkil; ose, te mare sebashku, R2 et R3 formojne nje heterocikel te azotuar okso-te zevendesuar; dhe X perfaqeson nje halogjen, nje grupim aciloksi (C1-C10) ose nje mbetje e esterit te aktivizuar. |
| 16 | Metode sipas pretendimit 15, ne te cilen R3a perfaqeson nje grupmin t-butoksikarbonil, nje grupim benziloksikarbonil, nje grupim benziloksikarbonil te zevendesuar ose nje grupim fluorenilmetoksikarbonil; ose ne te cilen R3X perfaqeson nje klorur acidi, nje anhidrid acidi, nje ester te aktivizuar, nje kloroformat ose nje klorur karbamik. |
| 17 | Metode sipas pretendimit 13, qe perfshin nder te tjera trajtimin e nje komponimi me formule ne te cilen R3a perfaqeson -C(=O)-R18, R18 perfaqeson nje grupim alkoksi (C1-C4), nje grupim aliloksi, nje grupim benziloksi, nje grupim benziloksi te zevendesuar, nje grupim fluorenilmetoksi ose nje grupim adamantiloksi, me nje amine me formule HN(R19)2, ne te cilen R19 perfaqeson hidrogjen, nje grupim alkil, nje grupim aril, nje grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkilaril, nje grupim alkilheterociklil ose nje grupim alkilheteroaril ose, te mare sebashku, N(R19)2 perfaqeson nje heterocikel te azotuar me 5, 6 ose 7 lidhje, per te formuar nje komponim me formule: |
| 18 | Metode sipas pretendimit 13, ne te cilen komponimi [2-(acilaminoetil)tio]arene me formule dhe ne reaksion me (i) formaldehide dhe nje acid per te formuar nje benzotiazepine te mbrojtur me formule: ose (ii) formaldehide dhe nje baze per te formuar [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]benzene me formule : dhe [N-hidroksimetil-2-(acilaminoetil)tio]benzene vihet perseri te veproje me nje acid per te perftuar nje benzotiazepine te mbrojtur me formule: ne te cilen R3a perfaqeson nje grupim acil (C1-C10) me formule -C(=O)-R18 ose nje grupim mbrojtes i azotit; R5a perfaqeson H, nje hidrokarbur (C1-C4), nje halogjen, -OR6, -SR6, -NO2 ou -CN, nje grupim -haloalkil(C1-C4) ose nje grupim -O-haloalkil (C1-C4); R6 perfaqeson H ose nje hidrokarbur (C1-C6); dhe R18 perfaqeson H, nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim alkoksi (C1-C4), nje grupim aliloksi, nje grupim benziloksi, nje grupim benziloksi te zevendesuar, nje grupim fluorenilmetoksi ose nje grupim adamantiloksi. |
| 19 | Metode sipas pretendimit 18, qe perfshin nder te tjera ndarjen e grupimit R3a per te perftuar nje komponim me formule |
| 20 | Metode sipas pretendimit 19, qe perfshin nder te tjera etapen e acilatimit te 2,3,4,5-teteahidrobenzo[f][1,4] tiazepine te zevendesuar ne 4 me R3X per te peftuar nje komponim me formule ne te cilen R3 perfaqeson nje grupim acil (C1-C10); P(O)R8R9, C(=O)-R10, C(=S)-R11, S(=O)2R12, (CH2)mR13, nje grupim mbrojtes te azotit, OH, nje grupim alkil (C1-C6), nje grupim cikloalkil, nje grupim aril, nje grupim heterociklil, nje grupim heteroaril, nje grupim alkil (C1-C6)-aril, nje grupim alkil (C1-C6)-cikloalkil, nje grupim alkil (C1-C6)-heterociklil ose nje grupim alkil (C1-C6)-heteroaril, secili nga grupimet aril, cikloalkil, heterociklil dhe heteroaril mund te zevendesohet sipas deshires me nje deri ne tre zevendesues te zgjedhur ne mnyre te pavarur ne grupin e perbere nga nje halogjen, nje grupim alkil je grupim alkoksi, nje grupim nitro, nje grupim ciano dhe nje grupim haloalkil; dhe X perfaqeson nje halogjen, nje grupim aciloksi (C1-C10) ose nje mbetje esteri te aktivizuar. |
| 21 | Metode sipas pretendimit 18, qe perfshin nder te tjera venien ne reaksion te 2,3,4,5-teteahidrobenzo[f][1,4] tiazepine te pazevendesuar ne 4 me nje komponim me formule X-CH2-COOR’, ne te cilen X perfaqeson nje halogjen dhe R’ perfaqeson nje grupim alkil, per te formuar nje komponim ester me formule:dhe hidrolia e esterit per te formuar nje komponim me formule: |
| 22 | Metode sipas pretendimit 18, qe perfshin nder te tjera konvertimin e ne ku M perfaqeson H, amonium, nje metal alkalin se nje metal alkalinotokes. |
| 23 | Metode sipas pretendimit 18, ne te cilen: kovertimi behet duke ndare grupimin R3a per te perftuar 2,3,4,5-tetrahidrobenzo[f][1,4]tiazepine, duke acilatuar 2,3,4,5tetrahidrobenzo[f]-[1,4]tiazepine me nje ester oksalik dhe duke hidrolizuar esterin; dhe/ose etapa e hidrolizes perfshin trajtimin e esterit me nje baze dhe sipas deshires, ku M perfaqeson H, nje acedifikim, baza eshte nje hidrur, hidroksid ose karbonat metali alkalin, piridine ose nje trialkilamine, dhe konvertimi sipas deshires i produktit te perftuar ne te cilen M perfaqeson H ne nje kripe te ketij, ne te cilen M perfaqeson nje kation. |
| 24 | Metode sipas pretendimit 1, qe perfshin nder te tjera pergatitjen e [2-(acilaminoetil)tio]arene duke vene ne reaksion nje komponim me formule me nje komponim me formule per te perftuar nje komponim me formule sipas deshires ne prani te nje baze, pastaj ne reaksion me nje komponim me formule R3X, LG eshte nje grup ne nisje per çvendosjen nukleofile nga nje amine. |
| 25 | Metode sipas pretendimit 24, ne te cilen LG perfaqeson nje halogjen ose nje sulfonat, baza shte nje hidrur, hidroksid ose karbonat metali alkalin, piridine ose nje trialkilamine, dhe R3X perfaqeson nje klorur acidi, nje anhidrid acidi, nje ester te aktivizuar, nje kloroformat ose nje klorur karbamik; ne te cilin sulfonati zgjidhet nga grupi i perbere nga metan-sulfonat, toluen-sulfonat, benzen-sulfonat, trifluorometan-sulfonat, nitrofenil-sulfonat dhe bromofenil-sulfonat, dhe ne te cilin halogjeni zgjidhet ne grupin e perbere nga kloro, iodo dhe bromo. |
| 26 | Metode sipas pretendimit 1, ne te cilen [2-(acilaminoetil)tio]arene pergatitet duke vene ne reaksion nje komponim me formule me nje komponim me formule sipas deshires ne prani te nje baze, LG eshte nje grup ne nisje per çvendosjen nukleofile nga nje tiol. |
| 27 | Metode sipas pretendimit 26, ne te cilen LG perfaqeson nje halogjen ose nje sulfonat dhe baza eshte nje hidrur, hidroksid ose nje karbonat de metali alkalin, piridine ose nje trialkilamine, ne te cilin sulfonati zgjidhet ne grupin e perbere nga metan-sulfonat, toluen-sulfonat, benzen-sulfonat, trifluorometansulfonat, nitrofenil-sulfonat dhebromofenil-sulfonat, dhe ne te cilin halogjeni zgjidhet ne grupin e perbere nga kloro, iodo dhe bromo. |
| 28 | Metode sipas secilit nga pretendimet me siper, ne te cilen baza eshte NaH, NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, Et3N ou (iPr)2NEt. |