REGJISTRI I OBJEKTEVE TE PRONESISE INDUSTRIALE

Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
3730 2011.11.03
Status
E skaduar
(180) Data e mbarimit të afatit
2023.01.27
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2011/3760 2011.06.09
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2011.08.01
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
03734697.0 2003.01.27
Status
E skaduar
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP1470102 2011.05.25
(30) Detajet e Prioritetit
Kodi ID e prioritetit
EP 2100078
EP 2100410
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(71/73) Aplikanti
Aplikanti Adresa
Merck Serono SA Centre Industriel 1267 Coinsins, Vaud
(72) Shpikës
Emri Adresa
SWINNEN, Dominique 65 allie du Clos Romance 74160 Beaumont , FR
BOMBRUN, Agnès Route du Salève 1153 F-74560 Monnetier-Mornex , FR
GONZALEZ, Jerôme 28, rue du Chablais F-74100 Annemasse , FR
GERBER, Patrick Route de l'Abbaye CH-1138 Villars-sous-Yens , CH
PITTET, Pierre-André Route de Tartegnin CH-1182 Gilly , CH
(74) Emri i Përfaqësuesit
Emri Adresa
Vjollca KRYEZIU Rr." Idriz Dollaku", Pall.5, Shk.2, Ap.39, Tiranë , AL
Vjollca KRYEZIU Rr." Idriz Dollaku", Pall.5, Shk.2, Ap.39, Tiranë , AL
(54) Titull
DERIVATET AMID METILEN ZEVENDESUESE SI MODULATORE TE PROTEINES TIROSINE FOSFATASES (PTPS)
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
Pretendim Përshkrim
1 Derivat i metilen amidit i zëvendësuara i Formulës (I): si dhe izomerët e tij gjeometrikë, format e tij optikisht aktive si enantiomerë, diastereomerë dhe format e tij racemate si dhe kripëra të tij farmaceutikisht të pranueshme, ku R1 përzgjidhet nga grupi i përbërë prej (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenil, (C2-C12)alkinil, aril, heteroaril, (3-8-elementëshe)-cikloalkil ose heterocikloalkil, (C1-C12)alkil-aril ose (C1- C12)alkil-heteroaril, (C2-C12)alkenil-aril ose –heteroaril, (C2-C12)alkinil-aril ose –heteroaril.; R2a dhe R2b janë përzgjidhen, secili veç e veç, nga grupi i përbërë nga ose që përfshin H ose (C1-C12)alkil;Cy është: a) një grup tienil ose fenil i zëvendësuar nga ndonjë të mëposhtmet: • fenil; • një grup oksadiazole; • 1 ose 2 moieti të përzgjedhur nga grupi që përbëhet nga –NH-CO-R3, SO2-NR3R3’ ose –CO-NR3R3’, në të cilën R3, R3’ përzgjidhen në mënyrë të pavarur nga (C1-C15)alkil; b) fenil i zëvendësuar me B-R4, ku B është grup etinil dhe R4 është (C1-C12)alkil fenil; c) kur R2a dhe R2b janë secili H dhe R1 është –CH2-A me A që është fenil ose tienil, mundësisht të zëvendësueshëm nga ciano, halogjen, metoksi, hidroksil, fenoski, -NO2, ose trifluorometil, një tienil, fenil ose bifenil që zëvendësohen nga –SOëR3, -CO-NR3R3’ në të cilën R3’ është H dhe R3 është ose (C7-C12)alkil ose (C7-C15)alkil; ose d) kur R2a dhe R2b janë secili H, dhe R1 përzgjidhet nga grupi i përbërë nga fenil, benzil, fenetil, 1-metilbenzil, i cili mund të zëvendësohet nga grupi (C1-C6)alkil ose nga një grup cikloalkil,një grup fenil ose bifenil i zëvendësuar me një moieti të përzgjedhur nga grupi që përbëhet nga -NH-CO-R3, -CO-NH-R3, ose nga grup oksadiazol i zëvendësuar me R3, ku R3 është (C7-C15)alkil.
2 Derivate të metilen amidit të zëvendësuar sipas pretendimit 1, ku R2a dhe R2b janë secila H.
3 Derivat i metilen amidit i zëvendësuar sipas pretendimit 1, ku R3’ është H dhe R3 përzgjidhet nga grupi i përbërë nga dodecil, oktil, pentadecil, tridecil ose (2-etil)-heksil.
4 Derivat i metilen amidit i zëvendësuar sipas njerit prej pretendimeve 1 deri 3, ku R1 është A, me A-në që ështrë aril, heteroaril, (3-8 elementësh) heterocikloalkil ose (3-8 elementësh) cikloalkil.
5 Derivat i metilen amidit i zëvendësuar sipas njerit prej pretendimeve të mësipërme i përzgjedhur nga grupi i mëposhtëm: (benzil{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik okso{{4-[(pentadecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}acid acetik (benzil{4-[(pentadecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik (benzil{4-[(tridecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik [benzil(4-{[dodecil(metil)amino]karbonil}benzil)amino](okso)acid acetik {4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[3-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acid acetik {benzil[4-(tridekanoilamino)benzil]amino}(okso)acid acetik ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}anilino)(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil)benzil}(4-pentilbenzil)amino](okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil] benzil}(1-feniletil)amino](okso)acid acetik (benzil{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik ((3-cianobenzil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik {{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil)amino}(okso)acid acetik [(3-cianobenzil)({3'-[(oktilamino)karbonil][1,1'-bifenil]-4-il}metil)amino]¬- (okso)acid acetik [(4-klorobenzil)({3'-[(oktilamino)karbonil][1,1'-bifenil]-4-il}metil)amino]¬- (okso)acid acetik {({3'-[(oktilamino)karbonil][l,1'-bifenil]-4-il}metil)[4-(trifluorometil)¬- benzil]amino}(okso)acid acetik [(3-cianobenzil)({3'-[(dodecilamino)karbonil][1,1'-bifenil]-4-il}metil)-amino]¬- (okso)acid acetik [( 4-klorobenzil)({3'-[(dodecilamino)karbonil][1,1'-bifenil]-4-il}metil)-amino]¬- (okso)acid acetik {({3'-[(dodecilamino)karbonil][1,1'-bifenil]-4-il}metil)[4-(trifluorometil)¬- benzil]amino}(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-metoksibenzil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-metoksibenzil)amino](okso)acid acetik {{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[3-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-fluorobenzil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-piridinilmetil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-tienilmetil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-hidroksibenzil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-fenoksibenzil)amino](okso)acid acetik ((1,3-benzodioksol-5-ilmetil){4-[(dodecilamino)karbonil]-benzil}amino )-(okso)¬- acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-fluorobenzil)amino](okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-fenoksibenzil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-tienilmetil)amino](okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil] benzil}(izopropil)amino](okso)acid acetik ((3,5-diklorobenzil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik (2,3-dihidro-1H-inden-1-il{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-piridinilmetil)amino](okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-piridinilmetil)amino](okso)acid acetik ((4-cianobenzil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-piridinilmetil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-piridinilmetil)amino](okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-hidroksibenzil)amino](okso)acid acetik ((4-cianobenzil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik [{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(1,3-tiazol-2-ilmetil)amino](okso)acid acetik ((1,3-benzodioksol-5-ilmetil){3-[(dodecilamino)karbonil]-benzil}amino)¬(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-tienilmetil)amino](okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-piridinilmetil)amino](okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-tienilmetil)amino](okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-hidroksibenzil)amino](okso)acid acetik [ciklopentil({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)amino](okso)acid acetik [benzil({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)amino](okso)acid acetik [({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)(4-metoksibenzil)amino]-(okso)¬acid Acetik [({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)(2-fluorobenzil)amino](okso)acid acetik [({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)(4-fenoksibenzil)amino]-(okso)- ¬acid acetik{({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)[3-(trifluorometil)benzil]amino}-¬ (okso)acid acetik[(3-klorobenzil)({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2- nil}metil)amino](okso)acid Acetik {({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1'-bifenil-4-il}metil)[2-(trifluorometoksi)¬- benzil]amino}(okso)acid acetik [({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1'-bifenil-4-il}metil)(3-fenoksibenzil)¬- amino](okso)acid acetik {({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1'-bifenil-4-il}metil)[3-(trifluorometoksi)¬-benzil]amino}(okso)acid acetik {({4'-[(oktilamino)karbonil]-1,1'-bifenil-4-il}metil)[4-(trifluorometil)benzil]¬-amino}(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(trifluorometil)fenil]amino}(okso)acid acetik[{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-metoksifenil)amino](okso)acid acetik N-(karboksikarbonil)-N-{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-L-fenilalanine [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(3-fenoksifenil)amino](okso)acid acetik[{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-iodofenil)amino](okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[3-fluoro-4-(trifluorometil)benzil]¬- amino}(okso)acid acetik ((2,4-diklorobenzi1){4-[(dodecilamino)karbonil] benzil}amino)(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(1-fenilpropil)amino](okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(trifluorometil)benzil)amino}(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil)benzil}(2-metoksibenzil)amino](okso)acid acetik ([(1R)-1-(4-klorofenil)etil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)- (okso)acid acetik ((3,4-diklorobenzil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik ((1-benzotien-3-ilmetil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(1S)-1-feniletil]amino}(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[(1R)-1-feniletil]amino}(okso)acid acetik N-(karboksikarbonil)-N-{4-[( dodecilamino)karbonil]benzil}-D-fenilalanine {{4-[(dodecilamino)karbonil]fenil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil)fenil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë {(3,5-diklorobenzil)[4-(tridekanoilamino)benzil]amino}(okso)acid acetik {(3,5-diklorobenzil)[4-(tridekanoilamino)benzil]amino}(okso)acid acetik, N-¬ metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë Derivat i metilen amidit i zëvendësuar, i përzgjedhur nga grupi i mëposhtëm: {(4-{[dodecil(metil)amino]karbonil}benzil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}-¬ (okso)acid acetik ([1-(tert-butoksikarbonil)-4-piperidinil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-amino)-¬ (okso)acid acetik ({[1-(tert-butoksikarbonil)-4-piperidinil]metil}{4-[(dodecilamino)karbonil)¬ benzil}amino)(okso)acid acetik okso{[4-(tridekanoilamino)benzyl] [4-(trifluorometil)benzil]amino}acid acetik [benzil(4-{[4-(heksiloksi)benzoil]amino}benzil)amino](okso)acid acetic okso{[4-(trifluorometil)benzyl] [4-(10-undecenoilamino)benzil]amino}acid acetik okso{{4-[(9E)-9-tetradecenoilamino]benzil}[4-(trifluorometil)benzil)amino}acid acetik {{4-[(2-hidroksidodecil)amino] benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso)- ¬acid acetik okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]-amino}- ¬acid acetik {({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)[4-(trifluorometil)benzil]amino}-¬ (okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}({1-[( 4-metoksifenil)sulfonil]-4-piperi¬- dinil}metil)amino](okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-karboksi-l-feniletil)amino)(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-metoksi-1-metiletil)amino](okso)acid acetik (4-bromo{4-[(dodecilamino)karbonil)benzil}anilino)(okso)acid acetik ([2-(3-klorofenil)etil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(3-metoksifenil)etil]amino}(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[(d,1)-trans-2-fenilciklopropil]amino}¬- (okso)acid acetik ([(d,1)-trans-2-(benziloksi)ciklopentil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-amino)-¬ (okso)acid acetik({ 4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-4-fenoksianilino)(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenil)amino]- ¬(okso)acid acetik ((1 -benzil-4-piperidinil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(4-fenoksifenil)etil]amino}(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(2-fenoksifenil)etil]amino}(okso)acid acetik ((2-[1,1 '-bifenil]-4-iletil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik (([1,1'-bifenil]-3-ilmetil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik (3-(benziloksi){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}anilino)(okso)acid acetik ([4-(benzoilamino)benzil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik N-(karboksikarbonil)-N-{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}-3-fenil-beta-alanine {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzil]amino}- ¬(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[1-(1-naftil)etil]amino}(okso)acid acetik {{3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(metilsulfonil)benzil]amino}(okso)acid acetik {benzil[(3'-{[(2,2-difeniletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)metil]- ¬amino}(okso)acid acetik{(3-cianobenzil)[(3'-{[(2,2-difeniletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]- 4¬-il)metil]amino}(okso)acid acetik {(4-klorobenzil)[(3'-{[(2,2-difeniletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4¬- il)metil]amino}(okso)acid acetik {[(3'-{[(2,2-difeniletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)metil][4-(trifluoro¬- metil)benzil]amino}(okso)acid acetik ((3-cianobenzil){[3'-({[2-(4-fenoksifenil)etil]amino}karbonil)[1,1'-bifenil]- 4-il]metil}amino)(okso)acid acetik okso{{[3'-({[2-( 4-fenoksifenil)etil]amino}karbonil)[1,1'-bifenil]-4-il]metil}- ¬[4-(trifluorometil)benzil]amino}acid acetik {(3-cianobenzil)[(3'-{[(3-fenilpropil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4¬- il)metil]amino}(okso)acid acetik {benzil[(3'-{[(4-pentilbenzi1)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)metil]amino}-¬ (okso)acid acetik {(3-cianobenzil)[(3'-{[(4-pentilbenzil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)¬- metil)amino}(okso)acid acetik {( 4-klorobenzil)[(3'-{[(4-pentilbenzil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)¬- metil]amino}(okso)acid acetik okso{[(3'-{[(4-pentilbenzil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)metil][4-(trifluoro¬- meti1)benzil]amino}acid acetik okso{[(3'-{[( 4-fenilbutil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)metil][4-(trifluoro¬- metil)benzil]amino}acid acetik {(3-cianobenzil)[(3'-{[(2-mesitiletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)¬- metil]amino}(okso)acid acetik {(4-klorobenzil)[(3'-{[(2-mesitiletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)¬- metil]amino}(okso)acid acetik {[(3'-{[(2-mesitiletil)amino]karbonil}[1,1'-bifenil]-4-il)metil][4-(trifluoro¬- metil)benzil]amino}(okso)acid acetik ((4-klorobenzil){[3'-({[2-(4-metoksifenil)etil]amino}karbonil)[1,1'-bifenil]¬- 4-il]metil}amino)(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[4-(metilsulfonil)benzil]amino}(okso)acid acetik amino)(okso)acid acetik 4-[((karboksikarbonil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil]acid benzoik ({3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{4-[hidroksi(oksido)amino]benzil}- ¬amino)(okso)acid acetik ({3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metil}- ¬ amino)(okso)acid acetik 3-[((karboksikarbonil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil]acid benzoik 5-[((karboksikarbonil){3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil]-2-tio¬- acid fenekarboksilik ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{4-[hidroksi(oksido)amino]-benzil}-amino)¬- (okso)acid acetik 4-[((karboksikarbonil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil]acid Benzoi 5-[((karboksikarbonil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil]- 2¬- acid tiofenekarboksilik ([4-(dimetilamino)benzil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{[2-(4-morfolinil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-¬ amino)(okso)acid acetik ({3-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{[2-(4-morfolinil)-1,3-tiazol-5-il]metil}-¬ amino)(okso)acid acetik 3-[((karboksikarbonil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)metil]acid benzoik (({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil){3-[hidroksi(oksido)amino]-benzil}-¬ amino)(okso)acid acetik {({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)[4-(metilsulfonil)-benzil]¬- amino}(okso)acid acetik 4-{[(karboksikarbonil)({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil)-amino]¬- metil}acid benzoik (({5-[(dodecilamino)sulfonil]-2-tienil}metil){[6-(trif1uorometil)-3-piridinil]¬- metil}amino)(okso)acid acetik (({1-[(cikloheksilamino)karbonil]-4-piperidinil}metil){4-[(dodecilamino)¬- karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik ([(1-{[4-(dimetilamino)anilino]karbonil}-4-piperidinil)metil]{4-[(dodecil¬- amino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[(1-heksanoil-4-piperidinil)metil]-amino}-¬ (okso)acid acetik({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{[1-(3-iodobenzoil)-4- piperidinil]metil}¬- amino)(okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[(1-{(2E)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-2- ¬propenoil}-4-piperidinil)metil]amino}(okso)acid acetik ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{[1-(2-quinoksalinilkarbonil)-4-piperidinil]¬- metil}amino)(okso)acid acetik {{4-[( dodecilamino)karbonil]fenil}[2-(metoksikarbonil)benzil]- ¬amino}(okso)acid acetik ((4-iodobenzil){[4'-({[2-(4-fenoksifeni1)etil]amino}karbonil)-1,1'-bifenil-4- il]metil}amino)(okso)acid acetik {({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1'-bifenil-4-il}metil)[(4'-fluoro-l,1'-bifenil¬- 3-il)metil]amino}(okso)acid acetik okso[[(4'-{[(4-pentilbenzi1)amino]karbonil}-1,1'-bifenil-4-il)metil](3-¬ fenoksibenzil)amino]acid acetik (({4'-[(dodecilamino)karbonil]-1,1'-bifenil-4-il}metil){[2'-(trifluorometil)- ¬1,1'-bifeni1-4-il]metil}amino)(okso)acid acetik ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)- ¬(okso)acid acetik ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}amino)¬ (okso)acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë ((1,2-difeniletil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-izopropoksifenil)amino](okso)acid acetik ((3-kloro-2-metilfenil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik 4'-((karboksikarbonil){4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)-1,l'-bifenil-2- acid karboksilik ([2-(4-klorofenil)propil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(4-izopropoksifenil)amino](okso)acid acetik ([4-(benziloksi)fenil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik ([2-(2,6-diklorofenil)etil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik ({4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}{2-[3-(trifluorometil)fenil]etil}-amino)¬- (okso)acid acetik {{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}[2-(3-fluorofenil)etil]amino}(okso)acid Acetik ([(1S)-1-(4-klorofenil)etil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)- ¬acid acetik ([3-(benziloksi)fenil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}amino)(okso)acid acetik ([(2-butil-l-benzofuran-3-il)metil]{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}- ¬amino)(okso)acid acetik {(3-klorobenzil)[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acid acetik; {(3-klorobenzil)[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-l-(metilamino)glucitol) kripë {{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(tridekanoilamino)benzil]¬ amino}(okso)acid acetik {{cic1opentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5¬ il)benzil]amino}(okso)acid acetik {{ciklopentil[4-(trifluorometil)fenil]metil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5¬- il)benzil]amino}(okso)acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metil- amino)glucitol) kripë {[2-(3-klorofenil)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)- ¬acid acetik {[2-(3-klorofenil)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)- ¬acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë okso{{(1R)-1-(4-(trifluorometil)fenil]etil}(4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5¬- il)benzil]amino}acid acetik okso{{(1R)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5¬- il)benzil]amino}acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)-¬ glucitol) kripë okso{[4-(trifluorometil)fenil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}- ¬acid acetic okso{[4-(trifluorometil)fenil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}- ¬acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-¬ il)benzil]amino}acid acetik okso{{(1S)-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5¬- il)benzil]amino}acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)- ¬glucitol) kripë {{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5¬- il)benzil]amino}(okso)acid acetik {{1-metil-1-[4-(trifluorometil)fenil]etil}[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5¬ il)benzil]amino}(okso)acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1- ¬(metilamino)glucitol) kripë15 {[2-(3-klorofenil)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-i1)benzil]amino }(okso)acid acetik {[2-(3-klorofenil)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë {[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil][4-(trifluorometil)benzil]amino}- ¬(okso)acid acetik {[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzi1][4-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso)- ¬acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth l-deoksi-l-(metilamino)glucitol) kripë [{4-[(dodecilamino)karbonil]benzil}(2-hidroksi-1-feniletil)amino](okso)acid acetic okso{{4-(9Z)-tetradek-9-enoilamino]benzil}(4-(trifluorometil)benzil]amino}- ¬acid acetik okso{[4-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]- ¬amino}acid acetik okso{[4-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5- il)benzil]amino}- ¬acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë10 okso{[4-(trifluorometil)benzil][4-(5-undecil-l,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]amino}- ¬acid acetik okso{[4-(trifluorometil]benzil)[4-(5-undecil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzil]amino}- ¬acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë {{4-[(4-butilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acid acetik {{4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino }(okso)acid acetik {{4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acid acetik, N-metil-D-glukamine (dmth 1-deoksi-1-(metilamino)glucitol) kripë okso{{4-[(4-propilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}acid acetik {[2-(2-fluorofenil)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}- ¬(okso)acid acetik{[2-(2-fluorofenil)etil][3-(3-undecil-1,2, 4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}- ¬(okso)acid acetik ([2-(2-fluorofenil)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acid acetik {[2-(3,4-diklorofenil)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}¬ (okso)acid acetik10 {[2-(3,4-diklorofenil)eti1][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-. (okso)acid acetik {[2-(3,4-diklorofenil)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5- il)benzil]amino}(okso)acid acetik {[2-(1,1'-bifenil-4-il)etil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino)- ¬(okso)acid acetik {[2-(1,1'-bifenil-4- il)etil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}- ¬(okso)acid acetik {[2-(1,1'-bifenil-4-il)etil][4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino)- (okso)acid acetik25 okso{5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]¬- amino}acid acetik okso{5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]- ¬amino}acid acetik [[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil](5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)amino]¬- (okso)acid acetik {(1,1'-bifenil-3-ilmetil)[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}- ¬(okso)acid acetik {(1,1'-bifenil-3-ilmetil)[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}- (okso )acid acetik10 {(1,1'-bifenil-3-ilmetil)[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso)- ¬acid acetik {(1-benzotien-3-ilmetil)[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}-(okso)- ¬acid acetik {(1-benzotien-3-ilmetil)[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)- ¬acid acetik {( 1-benzotien-3-ilmetil)[4-(3-oktil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)- ¬acid acetik okso{[2-(trifluorometil)benzil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}- ¬acid acetikokso{[2-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-1, 2,4-oksadiazol-5- ¬il)benzil]amino}acid acetik {[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil][2-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)- ¬acid acetikokso{[3-(trifluorometil)benzil][4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]- amino}-¬acid acetik okso{[3-(trifluorometil)benzil][3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]-amino}- ¬acid acetik{[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil][3-(trifluorometil)benzil]amino}-(okso)- ¬acid acetik10 {(2-metoksibenzil)[4-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-l)benzil]amino}(okso)acid acetic {(2-metoksibenzil)[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)-acid acetic {(2-metoksibenzil)[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acid acetik okso{{4-[(trifluorometil)sulfonil]benzil}[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)¬- benzil]amino}acid acetik okso{{4-[(trifluorometil)sulfonil]benzil}[3-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)- ¬benzil]amino}acid acetik ([4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]{4-[(trifluorometil)-sulfonil]benzil}-¬ amino)(okso)acid acetik {1,3-benzodioksol-5-il[4-(3-undecil-l,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acid acetik{1,3-benzodioksol-5-il[3-(3-undecil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acid acetik {1,3-benzodioksol-5-il[4-(3-oktil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzil]amino}(okso)acid acetic ({4-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}{1-metil-1-[4- ¬(trifluorometil)fenil]etil}amino)(okso)acid acetik10 {{3-[(4-heksilfenil)etinil]benzil}[4-(trifluorometil)benzil]amino}(okso)acid acetik.
6 Derivat i metilen amidit i zëvendësuar i Formulës (I): si dhe izomerët e tij gjeometrikë, format e tij optikisht aktive si enentiomerë, diastereomerë dhe format e tij racemate, si dhe kripëra të tyre farmaceutikisht të pranueshme, ku R1 përzgjidhet nga grupi i përbërë prej (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenil, (C2-C12)alkinil, aril, heteroaril, (3-8-elementëshe)-cikloalkil ose heterocikloalkil, (C1-C12)alkil-aril ose (C1- C12)alkil-heteroaril, (C2-C12)alkenil-aril ose –heteroaril, (C2-C12)alkinil-aril ose – heteroaril;R2a dhe R2b përzgjidhen secili më vete nga grupi që përbëhet ose që përmban H ose (C1-C12)alkil;Cy është a) një grup tienil ose fenil i zëvendësuar nga ndonjë të mëposhtmet: • një fenil; • një grup oksadiazol • 1 ose 2 moieti të përzgjedhur nga grupi i përbërë nga –NH-CO-R3, SO2-NR3R3’ ose nga –CO-NR3-R3’, në të cilët R3, R3’ përzgjidhen nga H dhe (C1-C15)alkil në mënyrë të pavaruar; b) fenil i zëvendësuar me B-R4, ku B është grup etinil dhe R4 është (C1-C12)alkil fenil, c) kur R2a dhe R2b janë secili H, dhe R1 është –CH2-A me A që është fenil ose tienil, që mund të zëvendësohen nga ciano, halogjen, metoksi, hidroksi, fenoksi, -NO2, ose trifluorometil, tienil, fenil ose bifenil që zëvendësohen nga –SO2-R3, -CO-NR3R3’ në të cilën R3’ është H dhe R3 është ose (C7-C12)alkyl ose (C7-C15)alkyl; ose d) kur R2a dhe R2b janë secila H, dhe R1 përzgjidhet nga grupi i përbërë nga fenil, benzyl, fenetil, 1-metilbenzil të cilat mund të zëvendësohen nga grupi (C1-C6)al ose nga një grup cikloalkil; një grup fenil ose bifenil i zëvendësuar me një moiety të përzgjedhur nga grupi i përbërë nga –NH-CO-R3, -CO-NH-R3, ose një grup oksadiazol i zëvendësuar me R3, ku R3 është (C7-C15)alkyl, sidomos (C8-C15)alkyl dhe më në vecanti një grup dodecil;ose sipas pretendimit 6, për t’u përdorur si medicament.
7 Përdorim i një derivati të metilen amidit sipas formulës (I): si dhe izomerët e tij gjeometrikë, format e tij optikisht aktive si enantiomerë, diaesteromerë dhe format e tij racemate, si dhe kripëra e tyre farmaceutikisht të pranueshme, ku R1 përzgjidhet nga grupi i përbërë nga H, (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenil, (C2-C12)alkinil, aril, heteroaril, (3-8-elementësh)cikloalkil ose heterocikloalkil, (C1-C12)alkyl-aril ose (C1-C12)alkyl-heteroaril, (C2-C12)alkenil-aril ose –heteroaril, (C2-C12)alkinil-aril ose -heteroaril; R2a dhe R2b përzgjidhen secili më vehte nga grupi i përbërë ose që përfshin H ose (C1- C12)alkil;Cy është: a) një grup fenil ose fenil që zëvendësohet prej një nga të më poshtmet: • një fenil • një grup oksadiazole • 1 ose 2 moieti të përzgjedhur nga grupi i përbërë nga –NH-CO-R3, -SO2-NR3R3’ ose –CO-NR3R3’, në të cilin R3, R3’ përzgjidhen nga H dhe (C1-C15)alkil në mënyrë të pavarur; b) fenil që zëvendësohet me B-R4, ku B është grup etinil dhe R4 është (C1- C12)alkilfenil c) kur R2a dhe R2b janë secila H, dhe R1 është –CH2-A me A që është fenil ose tienil, që mund të zëvendësohen nga ciano, halogjen, metoksi, hidroksil, fenoksi, -NO2, ose trifluorometil, një tienil, fenil ose bifenil që zëvendësohen nga –SO2R3, -CO-NR3R3’ në të cilën R3’ është H dhe R3 është ose (C7-C12)alkil ose (C7-C15)alkil; ose d) kur R2a dhe R2b janë secila H, dhe R1 përzgjidhet nga grupi i përbërë nga fenil, benzil, fenetil, 1-metilbenzil i cili mund të zëvendësohet nga grupi (C1-C6)alkil ose një grup cikloalkil grup fenil ose bifenil i zëvendësuar nga një moieti e përzgjedhur nga grupi që përmban –NH-CO-R3, -CO-NH-R3, ose një grup oksadiazol i zëvendësuar me R3, ku R3 është (C7-C15)alkil, veçanërisht (C8-C15)alkil dhe më veçanërisht një grup dodecil;ose sipas pretendimit 6, për përgatitjen e një medikamenti për trajtimin dhe/ose për parandalimin e çrregullimeve metabolike, shkaktuar nga rezistenca e insulinës ose hiperglicemia, që përfshin diabetin tip I dhe/ose II, tolerancën e glykozës inadekuate (e papërshtatshme), rezistencën e insulinës, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obeziteti, sindroma ovare policistike (PCOS) ose për rregullimin e oreksit.
8 Përdorimi i një derivati të metilen amidit të zëvendësuar, sipas pretendimit 8 për përgatitjen e një përbërjeje farmaceutike për modulimin e aktivitetit të PTPs.
9 Përdorimi sipas pretendimit 8 në të cilin PTP është PTP1B.
10 Përdorimi sipas pretendimit 9 në të cilin modulimi konsiston në frenimin e PTP1B.
11 Përdorimi sipas pretendimit 11 për trajtimin ose parandalimin e çrregullimeve të shkaktuara nga PTP1B
12 Përbërje farmaceutike që përmban të paktën një derivat të metilen amidit të zëvëndësuar, sipas njërit prej pretendimeve 1 deri 6 dhe një karrier farmaceutikisht të pranueshëm, një diluent me një ekscipient të tyre.
13 Përbërje farmaceutike sipas pretendimit 13 që përmban edhe të paktën një ilaç suplementar të përzgjedhur nga grupi i përbërë nga insulina, inhibitorë reduktase aldose, inhibitorë alfa-glukosidase, agjentë sulfonil urea, biguanide (p.sh. metoformin), tiazolidine, agonist PPARs, inhibitorë c-Jun Kinase ose GSK-3.
14 Përbërje farmaceutike sipas pretendimit 14, ku ilaçi suplementar në fjalë përzgjidhet nga grupi i përbërë nga një insulinë shpejt vepruese, një insulinë intermediate vepruese, një insulinë që vepron për një kohë të gjatë, kombinimi i insulinave shpejt vepruese, dhe intermediate, Minalrestat, Tolrestat, Sorbinil, Metosorbinil, Zopolrestat, Epalrestat, Zenarestat, Imirestat, Ponalrestat, ONO-2235, GP-1447, CT-112, BAL-ARI 8, AD-5467, ZD5522, M-16209, NZ-314, M-79175, SPR-210, ADN 138, ose SNK-860, Miglitol, Akarbose, Glipizide, Gliburide, Klorpropamide, Tolbutamide, Tolazamide, ose Glimepriride.
15 Metodë për përgatitjen e derivatit të metilen amidit të zëvendësuar, ku Cy, R1, R2a, R2b janë siç përcaktohen më sipër, R8 është një (C1-C6)alkil ose cikloalkil dhe LG2 është një grup largues i përzgjedhur nga Cl, N- hidroksisuccinimide ose benzotriazol-1-il. sipas njërit prej pretendimeve nga 1 deri 15, që përfshin hapin çiftues midis derivatit amid të formulës (III-0) dhe një ester të formulës LG2-CO-CO-OR8, i ndjekur nga një hidrolizë:
16 Metodë për përgatitjen e një derivati të metilen amidit të zëvendësuar, ku X është –CO- ose -SO2-, LG1 është Cl, OH, -Obn, O-Alkil ose O-Alkilaril dhe LG2 përzgjidhet nga Cl, hidroksi succinimide ose benzotriazol-1-il, R8 është një (C1-C6)alkil ose cikloalkil, P është H ose një grup mbrojtës i përzgjedhur nga Boc ose Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 dhe R3’ janë siç përcaktohen më sipër;dhe pas kësaj një hap i hidrolizës, duke përftuar ështu një derivat të metilen amidit të formulës (I)sipas njërit prej pretendimeve 1 deri 6, që përfshin hapin e sigurimit të esterit korespondues të formulës (I-I).
17 Metodë për përgatitjen e një derivati të metilen amidit të zëvendësuar, ku X është –CO- ose -SO2-, LG1 është Cl, OH, -Obn, O-Alkil ose O-Alkilaril dhe LG2 përzgjidhet nga Cl, hidroksi succinimide ose benzotriazol-1-il, R8 është një (C1-C6)alkil ose cikloalkil, P është H ose një grup mbrojtës i përzgjedhur nga Boc ose Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 dhe R3’ janë siç përcaktohen më sipër;dhe pas kësaj një hap i hidrolizës, duke përftuar kështu një derivat të metilen amidit të formulës (I)sipas njërit prej pretendimeve 1 deri 6, që përfshin hapin e sigurimit të esterit korespondues të formulës (I-I).
18 Metodë për përgatitjen e një derivati të metilen amidit të zëvendësuar, ku LG1 është Cl, OH, OBn, O-Alkil ose O-Alkilaril dhe LG2 përzgjidhet nga Cl, N- hidroksi succinimide ose benzotriazol-1-il, R8 është një C1-C6alkil ose cikloalkil, P është H ose një grup protektiv i përzgjedhur nga Boc ose Fmoc, R1, R2a, R2b, R3 dhe R3’ janë ashtu siç përcaktohen më sipë;dhe pas kësaj një hap i hidrolizës, duke përftuar kështu një derivat të metilen amidit të formulës (I)i formulës (I) sipas njërit prej pretendimeve 1 deri 6, ku Cy përcaktohet si në pikën (a), (b) ose (d) të pretendimit 1, duke përfshirë hapin e sigurimit të esterit korespondues të formulës (I-2):
19 Metodë për përgatitjen e një derivati të metilen amidit i zëvendësuar, ku X është atom halogjeni i përzgjedhur nga grupi i përbërë nga Br, I Cl ose një grup largues si -OSO2CF3, R8 është një grup alkil, LG2 përzgjidhet nga Cl, N-hidroksi succinimide ose benzotriazol-1-il, P është H ose një grup protektiv i përzgjedhur nga Boc ose Fmoc, R1, R2a, R2b dhe R3 janë ashtu siç përcaktohen më sipër.dhe pas kësaj një hap i hidrolizës, duke përftuar kështu derivatin e metilen amidit të formulës (I).sipas njërit prej pretendimeve 1 deri 6, ku Cy përcaktohet si në pikën (a) ose (b) të pretendimit 1, duke përfshirë hapin e sigurimit të esterit korespondues të formulës (I-4):
© 2026 DPPI