REGJISTRI I OBJEKTEVE TE PRONESISE INDUSTRIALE

Lloji i Aplikimit
EPO patents
Nënlloji i Aplikimit
EPO Patent
(10) Numri dhe Data e Regjistrimit
3384 2011.02.02
Status
E skaduar
(180) Data e mbarimit të afatit
2023.07.18
(20) Numri dhe Data e Depozitimit
AL/P/2010/3420 2010.06.21
(40) Numri dhe Data e Publikimit
2010.10.12
(86) Data dhe Numri Ndërkombëtar i Depozitimit
03771115.7 2003.07.18
Status
E skaduar
Data dhe Numri Ndërkombëtar i Publikimit
EP1527050 2010.04.07
(30) Detajet e Prioritetit
Kodi ID e prioritetit
US 398711
(51) Klasat e KNP-së (IPC)
(71/73) Aplikanti
Aplikanti Adresa
Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 2340 Beerse
(72) Shpikës
Emri Adresa
VAN GESTEL, Jozef, Frans, Elisabetha c/o Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse , BE
GUILLEMONT, Jérôme E. G johnson&jonhson Pharma. R.and D., c/o Jassen-Cilag Campus de Maigremont BP 615 27106 Val de Reuil Cedex , FR
VENET, Marc, Gaston 24, rue des victimes du Nazisme F-72000 Le Mans , FR
DECRANE, Laurence F. B. johnson&jonhson Pharma. R.and D., c/o Jassen-Cilag Campus de Maigremont BP 615 27106 Val de Reuil Cedex , FR
VERNIER, Daniel F. J. johnson&jonhson Pharma. R.and D., c/o Jassen-Cilag Campus de Maigremont BP 615 27106 Val de Reuil Cedex , FR
ODDS, Frank, Christopher The Old Mill North Coldstream, Drumoak AB31 5EP , GB
CSOKA, Imre Christian Francis c/o Jassen-Cilag Centre de Recherche Campus de Maigremont BP 615 27106 Val de Reuil Cedex , FR
ANDRIES, Koenraad Jozef L. M. c/o Janssen Pharmaceutica N.V. Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse , BE
(74) Emri i Përfaqësuesit
Emri Adresa
Ditika HOXHA Rr."Emin DURAKU" No.6/1, Ap.4-02, Tiranë , AL
Ditika HOXHA Rr."Emin DURAKU" No.6/1, Ap.4-02, Tiranë , AL
(54) Titull
DERIVATET E KUINOLINES DHE PERDORIMI I TYRE SI PENGUES MYKOBAKTERIALE;
(57) Abstrakt
(58) Pretendime
Pretendim Përshkrim
1 Nje komponim sipas Formules se pergjitheshme (Ia) ose Formules se pergjitheshme (Ib) nje kripe prej tij, e shteses acide ose bazes, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike, nje forme e tij izomere nga pikpamja stereokimike, nje forme tautomere e tij, ose nje forme N-oksidi e tij, ne te cilen: R1 eshte hidrogjen, halo, haloalkil, cian, hidroksi, Ar, Het, alkil, alkiloksi , alkiltio, alkiloksialkil, alkiltioalkil , Ar-alkil ose di (Ar) alkil;p eshte nje numer i plote i barabarte me 0, 1, 2, 3 ose 4;R2 eshte hidrogjen, hidroksi, tio, alkiloksi, alkioksialkiloksi, alkiltio , mono-ose di(alkil) amin ose nje radikal i formules ne te cilen Y eshte CH2, O, S, NH ose N-alkil;R3 eshte alkil, Ar, Ar-alkil, Het ose Het-alkil;q eshte nje numer i plote i barabarte me zero,1, 2, 3 ose 4;R4 dhe R5 jane, secili ne menyre te pavarur, hidrogjen, alkil ose benzil ; ose R4 dhe R5 se bashku dhe duke perfshire N ne te cilin ato lidhen, mundet te formojne nje radikal te perzgjedhur nga grupi i pirrolidinil, 2H-pirrolil, 2-pirrolinil, 3-pirrolinil, pirrolil, imidazolidinil, pirazolidinil, 2-imidazolinil, 2-pirazolinil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piperidinil, piridinil, piperazinil, imidazolidinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, morfolinil dhe tiomorfolinil, opsionalisht te zevendesuar me alkil, halo, haloalkil, hidroksi, alkiloksi, amin, mono- ose dialkilamin, alkilti, alkiloksialkil, alkil-tioalkil dhe pirimidinil;R6 eshte hidrogjen, halo, haloalkil , hidroksi, Ar, alkil, alkiloksi, alkiltio, alkioksialkil, alkiltioalkil, Ar-alkil ose di(Ar)alkil; ose dy radikalet R6 te afert, munden te meren se bashku per te formuar nje radikal bivalent te formules =C-C=C- ;r eshte nje numer i plote i barabarte me 0, 1, 2, 3, 4 ose 5; dhe R7 eshte hidrogjen, alkil, Ar ose Het;R8 eshte hidrogjen ose alkil;R9 eshte okso; ose R8 dhe R9 formojne se bashku radikalin =N-CH=CH-;alkili eshte nje radikal i ngopur i hidrokarbonit, i drejte ose i degezuar, qe ka nga 1 deri ne 6 atome karboni, ose eshte nje radikal i ngopur ciklik i hidrokarbonit, qe ka nga 3 deri ne 6 atome karbon te lidhur ne nje radikal te ngopur te hidrokarbonit, te drejte ose te degezuar, qe ka nga 1 ne 6 atome karbon ; ne te cilin çdo atom karboni mund te jete opsionalisht i zevendesuar me halo, hidroksi, alkiloksi ose okso;Ar eshte nje homocikel i perzgjedhur nga grupi fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, secili opsionalisht i zevendesuar prej 1, 2, ose 3 zevendesuesa , cdo zevendesues, i perzgjedhur ne menyre te pamvarur nga grupi i perbere nga hidroksi, halogjen, cian, nitro, amino, mono- ose dialkilamin, alkil , haloalkil, alkiloksi, haloalkiloksi, karboksil, alkiloksikarbonil, aminokarbonil, morfolinil dhe mono- ose dialkilaminokarbonil; Het eshte nje heterocikel monociklike i perzgjedhur nga grupin i perbere nga N-fenoksipiperidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, furanil, tienil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, isotiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil dhe piridazinil; ose nje heterocikel biciklik, i perzgjedhur nga grupin i perbere nga kuinolinil, kuinoksalinil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzofuranil, benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ose benzo[1,3]dioksolil; çdo heterocikel monociklik ose biciklik, opsionalisht mund te jete i zevendesuar ne nje atom karboni prej 1, 2ose 3 zevendesuesish, te perzgjedhur nga grupi i perbere nga halogjen, hidroksi, alkil, ose alkiloksi;halogjeni eshte nje zevendesues i perzgjedhur nga grupi i perbere nga fluor, klor, brom dhe jod dhe haloalkili eshte nje radikal i ngopur i hidrokarbonit, i drejte ose i degezuar, qe ka nga 1 deri ne 6 atome karboni ose nje radikal ciklik i ngopur i hidrokarbonit, qe ka nga 3 deri ne 6 atome karboni , ku nje ose shume atome karboni jane zevendesuar prej nje ose me shume atome halogjene .
2 Nje komponim, sipas pretendimit 1, e karakterizuar nga ajo qe R1 eshte hidrogjen, halo, cian, Ar, Het, alkil, dhe alkiloksi; p eshte nje numer i plote i barabarte me zero, 1, 2, 3 ose 4; R2 eshte hidrogjen, hidroksi, alkiloksi, alkiloksialkiloksi, alkiltio ose nje radikal i formules ne te cilen Y eshte O;R3 eshte alkil, Ar, Ar-alkil ose Het;q eshte nje numer i plote i barabarte me zero,1, 2, ose 3;R4 dhe R5 jane, secili ne menyre te pamvarur, hidrogjen, alkil ose benzyl; ose R4 dhe R5 se bashku dhe duke perfshire N ne te cilin ato lidhen, munden te formojne nje radikal te perzgjedhur nga grupi i perbere nga e pirrolidinil, imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil, pirazinil, morfolinil dhe tiomorfolinil, opsionalisht te zevendesuar me alkil dhe pirimidinil;R6 eshte hidrogjen, halogjen ose alkil; ose dy radikalet e aferta R6 mund te meren se bashku per te formuar nje radikal bivalent te formules =C-C=C=C-; r eshte nje numer i plote i barabarte me 1; dhe R7 eshte hidrogjen;R8 eshte hidrogjen ose alkil; R9 eshte okso; ose R8 dhe R9 formojne se bashku radikalin =N-CH=CH- ; alkili eshte nje radikal hidrokarboni i ngopur, i drejte ose i degezuar, qe ka nga 1 deri ne 6 atome karboni; ose eshte nje radikal i ngopur hidrokarboni, ciklik, qe ka nga 3 deri ne 6 atome karbon i; ose eshte nje radikal i ngopur i hidrokarboni ciklik, qe ka nga 3 deri ne 6 atome karboni, te lidhur ne nje radikal te ngopur te hidrokarbonit, te drejte ose te degezuar, qe ka nga 1 deri ne 6 atome karboni ; ne te cilin çdo atom karboni opsionalisht mundet te jete i zevendesuar nga halogjen ose hidroksi;Ar eshte nje homocikel i perzgjedhur nga grupi i perbere nga fenil, naftil, acenaftil, tetrahidronaftil, secili opsionalisht i zevendesuar nga 1, 2, ose 3 zevendesuesa, çdo zevendesues i perzgjedhur ne menyre te pamvarur nga grupi i perbere nga halo, haloalkil, cian, alkiloksi dhe morfolinil;Het eshte nje heterocikel monociklik i perzgjedhur nga grupi i perbere nga N-fenoksipiperidinil, furanil, tienil, piridinil, pirimidinil; ose nje heterocikel biciklik i perzgjsdhur nga grupi i perbere nga benzotienil, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksinil ose benzo[1,3]dioksolil; çdo heterocikel monociklik dhe beciklik, opsionalisht mund te jete i zevendesuar ne nje atom karboni me 1, 2 ose 3 zevendesuesa alkil; dhe halo eshte nje zevendesues i perzgjedhur nga grupi i perbere nga fluor, klor dhe brom.
3 Nje komponim, sipas pretendimit 1 ose 2, ne te cilin R6 eshte hidrogjen, alkil, ose halogjen.
4 Nje komponim , sipas pretendimit 1, ne te cilin, R6 eshte hidrogjen.
5 Nje komponim, sipas çdonjerit prej pretendimeve te mepareshme, ne te cilin, R1 eshte hidrogjen, halo, Ar, alkil ose alkiloksi.
6 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin, R1 eshte halogjen.
7 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin p eshte e barabarte me me 1.
8 Nje komponim sipas çdonjerit prej pretendimeve te mepareshme, ne te cilin R2 eshte hidrogjen, alkoksi ose alkiltio.
9 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin R2 eshte alkoksi.
10 Nje komponim, sipas çdonjerit prej pretendimeve te mepareshme, ne te cilin R3 eshte naftil, fenil ose tienil, secili opsionallisht i zevendesuar nga 1 ose 2 zevendesuesa.
11 Nje komponim sipas pretendimit 10, ne te cilin R3 eshte naftil ose fenil.
12 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin R3 eshte naftil.
13 Nje komponim, sipas cdonjerit prej pretendimeve te mepareshme, ne te cilin q eshte e bararte me zero, 1 ose 2.
14 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin q eshte e barabarte me 1.
15 Nje komponim, sipas çdonjerit prej pretendimeve te mepareshme, ne te cilin R4 dhe R5 jane, secili ne menyre te pamvarur, hidrogjen ose alkil.
16 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin R4 dhe R5 jane, secili ne menyre te pamvarur, metil.
17 Nje komponim, sipas çdonjerit prej pretendimeve te mepareshme, ne te cilin R7 eshte hidrogjen ose metil.
18 Nje komponim, sipas çdonjerit prej pretendimeve te mepareshme, ne te cilin r eshte 0, 1 ose 2.
19 Nje komponim, sipas çdonjerit prej pretendimeve nga 1 deri ne 3, i karakterizuar nga ajo qe, ne menyre te pamvarur njeri nga tjetri , R1eshte hidrogjen, halogjen, Ar, alkil ose alkiloksi, p=1, R2 eshte hidrogjen, alkiloksi ose alkiltio, R3 eshte naftil, fenil ose tienil, secili opsionalisht i zevendesuar prej 1 ose 2 zevendesuesa, te perzgjedhur nga grupi i perbere nga halo, dhe haloalkil, q=0, 1, 2 ose 3, R4 dhe R5 jane secili ne menyre te pamvarur hidrogjen ose alkil ose R4 dhe R5 se bashku dhe duke perfshire N, ne te cilin lidhen, formojne nje radikal te perzgjedhur nga grupi i perbere nga imidazolil, triazolil, piperidinil, piperazinil dhe tiomorfolinil, R6 eshte hidrogjen, alkil ose halo, r eshte e barabarte me 0 ose 1, dhe R7 eshte hidrogjen.
20 Nje komponim, sipas pretendimit 19, i karakterizuar nga ajo qe, ne menyre te pamvarur njeri nga tjetri, R1 eshte brom, R2 eshte alkiloksi, R3 eshte naftil ose fenil, q=1, R4 dhe R5 jane secili ne menyre te pamvarur hidrogjen , metil ose etil dhe R6 eshte hidrogjen.
21 Nje komponim, sipas çdonjerit prej pretendimeve nga 1 deri ne 20, ne te cilin komponimi eshte nje komponim i formules (Ia).
22 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin alkil eshte nje radikal i ngopur hidrokarbonui, i drejte ose i degezuar, qe ka nga 1 deri ne 6 atome karbon.
23 Nje komponim, sipas pretendimit 1, i karakterizuar nga ajo qe, komponimi eshte: ? 1-(6-brom-2-metoksi-kuinolin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-4- dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol; ? 1-(6-brom-2-metoksi-kuinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1- fenil-butan-2-ol; ? 1-(6-brom-2-metoksi-kuinolin-3-il)-2-(2,5-difluoro-fenil)-4- dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol; ? 1-(6-brom-2-metoksi-kuinolin-3-il)-2-(2,3-difluoro-fenil)-4- dimetilamino-1-fenil-butan-2-ol; ? 1-(6-brom-2-metoksi-kuinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(2-fluorofenil)- 1-fenil-butan-2-ol; ? 1-(6-brom-2-metoksi-kuinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-naftalen-1-il-1- p-tolil-butan-2-ol; ? 1-(6-brom-2-metoksi-kuinolin-3-il)-4-metilamino-2-naftalen-1-il-1- fenil-butan-2-ol; dhe ? 1-(6-brom-2-metoksi-kuinolin-3-il)-4-dimetilamino-2-(3-fluorofenil)- 1-fenil-butan-2-ol; nje kripe e tij e shteses se acidit ose bazes, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike, nje forme izomere nga pikpamja stereokimike, ose nje forme N-oksidi e tij.
24 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin komponimi eshte nje komponim i formules (Ia), i cili mund te paraqitetme ane te formules se meposhteme: nje kripe e tij me shtese acidi ose baze, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike, nje forme e tij izomerike nga pikpamja farmaceutike ose nje N- oksid e tij.
25 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin komponimi eshte nje komponim i Formules (Ia), e cila mund te paraqitet me ane te formules se meposhtme: ose nje kripe e tij me shtese acidi ose baze, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike.
26 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin komponimi eshte nje komponim i Formules (Ia), i cili mund te paraqitet me ane te formules se meposhtme ose nje kripe e tij me shtese acidi ose baze, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike.
27 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin komponimi eshte nje komponim i Formules (Ia), i cila mund te paraqitet prej formules se meposhtme: ose nje forme e tij izomerike per nga pikpamja stereokimike.
28 Nje kompoinim, sipas pretendimit 1, ne te te cilin komponimi eshte nje komponim i Formules (Ia), i cili mund te paraqitet me ane te formules se meposhtme ose nje N-oksid i tij.
29 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin komponimi eshte nje komponim i Formules (Ia), e cila mund te peerfaqesohet me ane te formules se meposhtme
30 Nje komponim, sipas pretendimit 24, ne te cilin komponimi eshte diastereoizomeri, i cili ka nje pike shkrirjeje prej 210°C , nje kripe e tij me shtese acidi ose baze, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike, ose nje forme e tij izomerike nga pikpamja stereokimike.
31 Nje komponim, sipas pretendimit 24, ne te cilin komponimi eshte diastereoizomeri, i cili paraqet vlere numerike me te larte plC50 ne testin e M. smegmalis ne raport me diastereoizomerin tjeter te se njejtes formule; ose nje kripe me shtese acidi ose baze, e pranueshme nga pikamja farmaceutike, ose nje forme nga pikpamja stereokimike izomere, e diastereomerit ne fjale; e te cilin testi i M. smegmalis ne fjale kryhet si me poshte : mbushen pllakeza te mikrotitrimit plastike ne 96 kyveta sterile, ne fundin e sheshte me 180µl uje steril te dejonizuar, ku shtohet 0,25% BSA; shtohen ne vazhdim solucione meme (7,8 x koncentrimin e testit final) te komponimeve ne volume nga 45µl, ne nje seri kuvetash dyfishe (te dubluara) ne kollonen 2, ne menyre qe te lejoje vleresimin e efekteve te tyre ne rritjen bakteriale; realizohen hollime nga pese ne pese (45µl ne 180µl) direkt ne pllakezat e mikrotitrimit nisur nga kollona 2 deri ne 11, duke perdorur nje sistem robot i fabrikuar mbi masen, ne te cilin tipet e pipetave jane ndryshuar mbas cdo 3 hollimesh, per te minimizuar gabimet me pipetimin me komponime shume hidrofobe; futen provat e kontrollit, te pa- trajtuara me (kollona 1) dhe pa (kollonea 12) inokulim ne sejcilen pllakez te mikrotitrimit; shtohet afersisht 250 CFU per kuvete, te inokulimit te bakterie, ne nje volum prej 100µl ne 2.8 x mjedis bujoni Mueller-Hinton ne rradhet A ne H, pervec kollones12; shtohet i njejti volum i mjedisit te bujonit pa inokulim ne kollonen 12 ne vargjet A deri ne H; inkubohen kulturat ne temperaturen 37°C per 48 ore ne nje atmosfere CO2 me 5% lageshti (inkubator me valvul ajrimi te hapur dhe ventilim te vazhdueshem); matet sasia ne fund te inkubimit, dy dite pas inokulimit, rritja bakteriale, nepermjet fluorometrise; shtohet Bluja e Alamarit (10x) ne te gjitha kuvetat ne nje volum prej20 µl; inkubohen pllakezat edhe per dy ore te tjera, ne temperature 50°C; lexohet fluoreshenca ne nje fluorometer te komanduar nga ordinatori ne nje gjatesi vale shtrirjeje prej 530 nm dhe gjatesi vale emisioni prej 590 nm ( perftimi30); kalkulohet % e inhibimit (pengimit) te rritjes, te arritur sipas metodave standarte; percaktohet plC50 si perqendrim i inhibimit 50% per rritjen bakteriale.
32 Nje komponim, sipas pretendimit 30 ose 31, ne te cilin komponimi eshte forma enantiomerike , e cila paraqet vleren numerike te MIC me te ulet ne testin e M. tuberkulosis, ne raport me formen tjeter enantiomere te te njejtes formule; ose nje kripe me shtese acide ose baze, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike, e formes enantiomere ne fjale;ne te cilin testi ne fjale i M.tuberkulosis eshte realizohet si me poshte: mbushen pllakezat plastike te mikrotitrimit me 96 kuveta sterile, ne fundin e sheshte, me 100µl mjedis bujoni Middlebrook (1x); shtohen ne vazhdim, solucione meme (10 x perqendrimi i testit final ) te komponimeve ne volume nga 25µl, ne nje seri kuvetash te dubluara (paralele) ne kollonen 2, ne menyre qe te lejoje vleresimin e efekteve te tyre ne rritjen bakteriale; realizohen hollime ne seri nga pese ne pese direkt ne pllakezat e mikrotitrimit nisur nga kollona 2 deri ne 11, duke perdorur nje sistem roboti fabrikuar, ne te cilin tippet e pipetave ndryshohen mbas cdo 3 holimesh per te minimizuar gabimet e pipetimit me komponimet shume hidrofobike ;futjen e kampinoneve te kontrollit, te pa- trajtuara me (kollone 1) dhe pa (kollone 12) inokulim, ne çdo pllakez te mikrotitrimit; shtohen afersisht 5000 CFU per kuvete, te Mycobacterium tuberculosis (tipi H37RV), ne nje volum prej 100µl ne mjedis bujoni Middlebrook (1 x) ne rradhet A deri ne H, pervec kollones 12;shtohet i njejti volum mjedisit te bujonit pa inokulim ne kollonen 12 ne vargjet A deri ne H; inkubohen kulturat ne temperaturen 37°C per 7 dite, ne nje atmosfere te lagesht (inkubator me valvul ajrimi te hapur dhe ventilim te vazhdueshem); shtohet nje dite para fundit te inkubacionit, gjashte dite mbas inokulimit, Rezazurine (1 : 5) ne te gjitha kuvetat, ne nje volum prej 20µl; inkubohen pllakezat edhe per 24 ore te tjera ne temperaturen 37°C; matet ne diten e 7, sasia e rritjen bakteriale me fluorometri; lexohet fluoreshenca ne nje fluorometer te komanduar nga ordinatori ne nje gjatesi vale shtrirjeje/hapjeje prej 530 nm dhe nje gjatesi vale te emisionit (leshimit) prej 590 nm; llogaritet perqindja e pengimit te shtimit, e realizuar nga komponimet sipas metodave standarte;llogarite e dhena e MIC (e cila perfaqeson IC90`s te shprehura ne mikrogram/ml).
33 Nje komponim, sipas pretendimit 32, ne te cilin komponimi eshte forme enantiomer, e cila paraqet vleren numerike te MIC-se me te dobet ne testin e M. tuberkulosis sipas pretendimit 32, ne raport me formen tjeter enantiomere te te njejtes formule.
34 Nje komponim, sipas pretendimit 30 ose 31, ne te cilin komponimi eshte forme enantiomere qe paraqet vleren numerike te plC50 me te ritur ne testin e M. smegmatis ne raport me formen tjeter enantiomerike te se njejtes formule; ose nje kripe me shtese acidi ose baze, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike, te formes enantiomerike ne fjale; ku testi ne fjale i M. smegmatis eshte realizuar si me poshte: mbushen pllakezat plastike te mikrotitrimit me 96 kuveta sterile, ne fundin e sheshte, me 180µl uje te dejonizuar steril, ku eshte shtuar 0,25% BSA; shtohen ne vazhdim solucione meme (7,8 x perqendrimi i testit final) te komponimeve ne volume nga 45 µl, ne nje seri kuvetash dyfishe (paralele) ne kollonen 2, ne menyre qe te lejoje vleresimin e efekteve te tyre mbi shtimin bakterial; realizohen hollime seri nga pese ne pese (45µl ne 180 µl) direkt ne pllakezat e mikrotitrimit, nisur nga kollona 2 deri ne 11, duke perdorur nje sistem robot i fabrikuar mbi matjen, ne te cilin tipet e pipetave ndryshohenmbas cdo 3 hollimesh, per te minimizuar gabimet e pipetimit me komponimet shume hidrofobe; futen mostrat (kampionet) e kontrollit , te pa- trajtuara me (kollona 1) dhe pa (kollona 12) inokulim, ne sejcilen pllake te mikrotitrimit; shtohet afersisht 250 CFUF prej pllakezave te inokulimit bakterial, ne nje volum prej 100 µl ne 2.8 x mjedis bujoni Mueller-Hinton ne rrashet A deri ne H, pervec kollones 12;shtohet i njejti mjedis bujoni pa inokulim ne kollonen 12 ne vargjet A deri ne H; inkubohen kulturat ne temperaturen 37 °C per 48 ore, ne nje atmosfere me CO2 me 5% lageshti (inkubator me valvul ajrimi te hapur dhe ventilim te vazhdueshem); matet sasia ne fund te inkubimit, dy dite mbas inokulimit, rritje bakteriale me fluorometri; shtohet Bluja e Alamarit (10 x) ne te gjitha kuvetat ne nje volum prej 20µl ; inkubohen pllakezat akoma edhe per dy ore te tjera ne temperaturen 50°C ; lexohet fluoreshenca ne fluorometer te kontrolluar nga nje kompiuter, me nje gjatesi vale nxitjeje prej 530 nm dhe nje gjatesi vale emetimi (leshimi) prej 590 nm (perftimi 30); llogaritet % e pengimit te rritjes e realizuar prej komponimeve , sipas metodave standarte; percaktohet plC50 ne perqendrimn pengues 50% per rritjen bakteriale.
35 Nje komponim, sipas pretendimit 34, ne te cilin forma enantiomerike qe paraqet vleren numerike plC50 me te rritur ne testin e M.smegmatis sipas pretendimit 34 ne raport me formen tjeter enantiomerike te se njejtes formule.
36 Nje komponim, sipas pretendimit 1, ne te cilin komponimi eshte nje enantiomer i perftueshem nga ndarja nepermjet kromatografise kirale, nisur nga nje komponim sipas pretendimit 30 ose 31, dhe qe paraqet vlere numerike te MIC-se me e ulet ne testin e M. tuberkulosis, ne raport me formen tjeter enantiomerike te se njejtes formule; ose nje kripe me shtese acidi, e pranueshme nga pikpamja farmaceutike, e formes enantiomerike ne fjale; ku testi i M. tuberkulosis ne fjale realizohet si vijon: mbushen pllakezat plastike te mikrotitrimit me 96 kuveta sterile, ne fundin e sheshte, me 100 µl mjedis bujoni Middlebrook (1 x); shtohen ne vazhdim solucione meme (10 x perqendrimi i testit final) te komponimeve ne volume nga 25 µl, ne nje seri kuvetash dyfishe ne kollonen 2, ne menyre qe te lejoje vleresimin e efekteve te tyre mbi shtimin/rritjen bacterial; realizohen hollime ne seri ne pese e nga pese, direkt ne pllakezat e mikrotitrimit, nisur nga kollona 2 deri ne 11, duke perdorur nje system robot , ku tippet e pipetave jane te ndryshme mbas cdo 3 hollimesh, per te miniminizuar gabimet e pipetave me komponimet shume hidrofobike; futen mostrat (kampionet ) e kontrillit, te pa- trajtuara me (kollona1) dhe pa (kollona12) inokulim, ne sejcilen pllakez te mikrotitrimit; shtohet, afersisht 5000 CFU per kuvete, prej Mycobakterium tuberculosis (tipi H37RV), ne nje volum prej 100µl mjedis bujoni Middlebrook (1 x), ne rradhet A deri ne H, pervec kollones 12; shtohet i njejti volum mjedisi bujoni, pa inokulim, ne kollonen 12 ne rradhet A deri ne H; inkubohen kulturat ne temperaturen 37 °C per 7 dite ne nje atmosfere te lagesht (inkubator me valvul ajrimi te hapur dhe ventilim te vazhdueshem) ; shtohet, nje dite para perfundimit te inkubimit, gjashte dite mbas inokulimit, Rezazurine (1 : 5) ne te gjitha kuvetat, ne nje volum prej 20 µl; inkubohen pllakezat akoma edhe per 24 ore te tjera, ne temperaturen 37°C; ne diten e 7, matet rritja (shtimi) bakterial me fluorometri; lexohet fluoreshenca ne fluorometer te komanduar nga ordinatori, ne nje gjatesi vale eksitacioni prej 530 nm dhe nje gjatesi vale emisioni prej 590 nm; llogaritet perqindja e pengimit te rritjes, e realizuar nga komponimet sipas metodave standarte; llogaritet e dhena e MIC-se (qe pefaqeson IC90`s te shprehura ne microgram /ml);
37 Nje komponim, sipas pretendimit 36, ne te cilin komponimi eshte nje enantiomere i perftueshem nga kromatografia kirale, duke u nisur nga nje komponim sipas pretendimit 30 ose 31, dhe qe paraqet vlere numerike te CMI-se me te ulet, ne testin e M. tuberkulosis, sipas pretendimit 36, ne raport me formen tjeter enantiomerike te se njejtes formule.
38 Nje komponim, sipas çdonjerit prej pretendimeve 1 deri ne 37, e destinuar te perdoret si nje medikament.
39 Nje perberje qe permban nje mbartes te pranueshem nga pikpamja farmaceutike dhe, si princip (perberes) aktiv, nje sasi efektive nga pikpamja farmaceutike te nje komponimi, ashtu siç percaktohet ne çdonjerin prej pretendimeve nga 1 deri ne 37.
40 Perdorimi i nje komponimi sipas çdonjerit prej pretendimeve nga 1 deri ne 37, ose i nje komponimi sipas pretendimit 39, per fabrikimin e nje medikamenti te destinuar per trajtimin e nje semundjeje mykobakteriale.
41 Perdorimi sipas pretendimit 40,ne te cilin semundja mykobakteriale shkaktohet nga Mykobakterium tuberkulosis .
42 Nje proçes per pergatitjen e nje komponimi, sipas çdonjerit prej pretendimeve nga 1 deri ne 37, i karakterizuar nga ajo qe, nje komponim i Formules (II) hyn ne reaksion me nje komponim te Formules (III) sipas reaksionit ne vijim:
© 2026 DPPI